Bazı yeni kondanse triazol türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2015
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEVİM PERİ AYTAÇ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): BİRSEN TOZKOPARAN KÖPRÜCÜ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışmada antikanser etki göstermesi beklenen, 4-amino-3-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyon (Bileşik 1-3), 3,6-disübstitüe-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin (Bileşik 1a-3j) ve 3,6-disübstitüe-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazol (Bileşik 1a'-3j') yapısında altmış üç bileşiğin sentezi yapılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin on beşi literatürde kayıtlıdır. 4-Amino-3-sübstitüe-1,2,4-triazol-5-tiyonlar (Bileşik 1-3) bazı nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların (ibuprofen, naproksen ve flurbiprofen) tiyokarbohidrazit ile ergitimi sonucu elde edilmiştir. Bu bileşiklerin absolü etanol içerisinde uygun fenaçil halojenürlerle reaksiyonları sonucu 3,6-disübstitüe-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazinler (Bileşik 1a-3j); fosforoksi klorür içerisinde uygun karboksilli asitlerle reaksiyonları sonucu ise 3,6-disübstitüe-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazoller (Bileşik 1a'-3j') kazanılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin fiziksel özellikleri saptanmış, yapıları spektral yöntemler (IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopisi), X-ışınları kristalografisi, eleman analizi ile kanıtlanmış ve sitotoksik etkileri in vitro olarak incelenmiştir. Bileşiklerin sitotoksik etkileri NCI-60 Sülforodamin B (SRB) Deneyi ile ilk olarak insandan köken alan karaciğer (Huh7), meme (MCF7) ve kolon (HCT116) kanser hücre hatları üzerinde değerlendirilmiş ve IC50 değeri 5.5 μM'ın altında bulunan bileşikler seçilerek sitotoksik etkileri genişletilmiş karaciğer kanser hücre hattı paneli üzerinde (Huh7, HepG2, Hep3B, Mahlavu, FOCUS, SNU475) incelenmiştir. Seçilen bileşiklerin Huh7 üzerindeki sitotoksik etkileri Gerçek Zamanlı Hücre Ölümü Takip Yöntemi (Real-Time Cell Electronic Sensing, RT-CES) ile de izlenmiştir. Ayrıca Huh7 hücre hattında sebep oldukları sitotoksik etki İmmünofluoresans Boyama yöntemi ile morfolojik açıdan değerlendirilmiş ve apoptotik hücre ölümünü tetikledikleri tespit edilmiştir. Bileşiklerin "Fluoresanla Etkinleştirilmiş Hücre Ayrışması (Fluorescence-Activated Cell Sorting- FACS)" deneyi ile Huh7'deki hücresel döngüyü büyük oranda SubG1 fazında durdurdukları görülmüştür. Elde edilen sonuçlar değerlendirildiğinde bileşikler arasında en dikkat çekici etkiyi Bileşik 1g ve Bileşik 1h'nin gösterdiği belirlenmiştir. Bulduğumuz bu sonuçlarla söz konusu halka sistemlerinin yeni antikanser etkili bileşiklerin tasarımı için uygun yapılar olduğu sonucuna varılmıştır.