Genetik epidemiyolojide genelleştirilmiş doğrusal modeller yaklaşımı
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, İstatistik A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZGE KARADAĞ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): SERPİL AKTAŞ ALTUNAY
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Genetik epidemiyoloji, insan popülasyonlarında hastalıklara neden olan ve bu hastalıkların ailelerdeki kalıtım durumlarına etki eden genetik ve çevresel faktörlerin birlikte davranışını inceleyen bilim dalıdır. Genetik epidemiyoloji çalışmalarında insan genlerinin hastalıklar üzerindeki olası etkileri konusunda veri toplanması, genlerin diğer risk faktörleri ile etkileşimlerinin saptanması, hastalığın modellenmesi ve hastalığa neden olan gen ya da gen bölgelerinin tespit edilmesinde istatistiğin katkısı oldukça fazladır. Özellikle kalıtsal hastalığa neden olan varyantların tespit edildiği genetik ilişki analizlerinde, hastalık fenotipine ait gözlem değerleri, genetik ve çevresel faktörlerin doğrusal bir birleşimi olarak, genelleştirilmiş doğrusal modeller yardımıyla ifade edilebilmektedir. Genetik ilişki analizlerine ilişkin parametre tahmininde veri yapısı oldukça önemlidir. İlişkisiz veri varlığında, istatistiksel model parametrelerinin tahmininde gözlemlerin birbirinden bağımsız olduğu varsayımı kullanılır. Ancak genetik epidemiyolojide, hastalığın kalıtım yapısı hakkında bilgi sağlayan pedigrisel veri varlığında, bağımsızlık varsayımı bozulmaktadır. Özellikle ailelerdeki bütün bireylere yönelik bir deney tasarımı oluşturulduysa, pedigrisel korelasyon söz konusu olacaktır ve bu durumda bireylerdeki benzerliklerin de hesaba katıldığı karma etkiler modelleri gibi daha ileri düzey istatistiksel modelleme tekniklerine ihtiyaç duyulacaktır. Özellikle son yıllarda biyoteknoloji alanındaki ilerlemeler sayesinde genetik bilgiye ulaşılabilirlik artmış ve beraberinde genomun tamamını inceleyen genom düzeyinde ilişki çalışmaları gündeme gelmiştir. Özellikle bir ya da birkaç gen bölgesini test etmeye yarayan metotlarla karşılaştırıldığında, GWAS çalışmaları sayesinde büyük örneklemlerde, yaklaşık olarak 1 milyon SNP çip içeren genomun tamamının eş zamanlı olarak incelenmesi mümkün hale gelmiştir. Tez çalışmasında, genetik epidemiyolojide genler ve çevresel faktörler arasındaki ilişkileri ortaya koyan ve özellikle çok faktörlü karmaşık yapıdaki hastalıkların nedeninde çözüm olarak kullanılabilecek ileri düzeydeki istatistiksel yöntemler incelenmiştir. Çalışmada özellikle yeni nesil dizileme tekniği ile elde edilmiş, geniş ölçekli bir genetik epidemiyoloji çalışmaları dikkate alınarak yeni bir model önerilmiştir. Tez çalışmasında ilk olarak ailesel agregasyon varlığı analiz edilerek, genetik ilişkiler incelenmiştir ve tespit edilen karmaşık korelasyon yapılarından yola çıkılarak, ailesel ve serisel korelasyon varlığında, heterojen dağılım gösteren fenotip ile genetik bilginin genom boyunca modellenmesi amacı ile "Genelleştirilmiş Çok Aşamalı Düzeltilmiş Gizli Sınıflı Doğrusal Karma Model" isimli bir model önerilmiştir. Bununla birlikte ilişkili veriler varlığında çözüm olarak geliştirilen "Genelleştirilmiş Tahmin Eşitlikleri" de veri yapısındaki çoklu ilişkili durum varlığında uygulanabilecek şekilde geliştirilerek, aday gen bölgelerinin genetik ilişki analizinde kullanılmıştır. Önerilen model, Genetic Analysis Workshop (GAW) veri setine uygulanarak, genomun tamamı analiz edilmiş ve model sonuçları standart model ve literatür sonuçları ile karşılaştırılmıştır. Bununla birlikte simülasyon verileri üzerinden modelin gücü tartışılmıştır. Model karşılaştırması sonucunda, önerilen modele ilişkin bilgi kriteri genomik kontrol parametresi, standart modele göre daha küçük elde edilmiştir. Güç analizi sonucunda ise önerilen modelin daha güçlü olduğu sonucuna varılmıştır.