Meme kanseri hücreleri tarafından üretilen fibronektinin miyeloid hücre karakteri üzerine etkisi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÜRCAN TUNALI
Danışman: GÜNEŞ ESENDAĞLI
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bazal-benzeri meme kanseri (BBMK) inflamasyonu düzenleyici karaktere sahiptir ve yüksek düzeyde miyeloid hücre infiltrasyonu gösterir. Tümör dokusunu oluşturan hücre-dışı matriks bileşenleri, özellikle fibronektin (FN), miyeloid hücrelerin farklılaşmasına katkıda bulunur. Tümördeki makrofajlar STAT3 transkripsiyon faktörünün katkısı ile immün baskılayıcı karakter kazanır. Tümör-ilişkili makrofajlar (TAM), tümörde inflamatuvar mikroçevrenin oluşumuna katkı sağlar. Elastaz-2 FN'i özgül bölgelerden keserek TLR4 reseptörünü uyarabilen EDA bölgesinin ortaya çıkmasını sağlar. Bu tez çalışması, BBMK hücrelerinden üretilen faktörlerin miyeloid hücrelerdeki STAT3 aktivitesini ve tümör mikroçevresindeki inflamatuvar karakterde önemli rol oynayan interlökin-1β (İL-1β) üretimini düzenlediği ve FN/FN-EDA, elastaz ve TLR4 ekseninin meme kanserinde inflamasyonun devamlılığını sağladığı hipotezine dayanmaktadır. Analizlerde periferik kan monositleri ve immatür miyeloid hücre modeli olarak miyeloid lösemi hücre hatları kullanıldı. Bu hücrelerde fenotipik (CD11b, CD11c, CD14, CD40) ve fonksiyonel (reaktif oksijen türlerinin üretimi, kemotaksis ve fagositoz kapasitesi, CD4+ T hücre çoğalmasının uyarılması) farklılaşma parametreleri değerlendirildi. BBMK hücre süpernatanları ile inkübe edilen miyeloid hücrelerde STAT3 aktivasyonu TLR4 düzeyleri, İL-1β ve elastaz-2 üretimi araştırıldı. STAT3 aktivasyonu sonrasında miyeloid hücrelerin İL-1β, TLR4, elastaz-2 ve NF-kappa B aktivitesini uyarma düzeyi değerlendirildi. Pro-inflamatuvar sitokinler varlığında meme kanseri hücrelerinde total FN ve FN-EDA düzeyleri test edildi. FN-EDA'nın TLR4 ve NF-kappa B aktivitesine etkisi incelendi. BBMK hücrelerinden salgılanan faktörler miyeloid hücrelerde fenotipik ve fonksiyonel olgunlaşmayı uyardı. Kemotaksis kapasitesi artan miyeloid hücrelerde BBMK hücrelerinden salgılanan faktörlerin STAT3 aktivitesini uyardığı belirlendi. Yüksek STAT3 aktivitesine sahip miyeloid hücrelerde İL-1β salım kapasitesi arttı. İL-1β ile uyarılan BBMK hücrelerinde total FN ve FN-EDA izoformunun arttığı gözlemlendi. FN-EDA konsantrasyonu arttırılan BBMK hücre süpernatanlarının monositlerden İL-1β üretimini etkili bir şekilde desteklendiği görüldü. Yüksek düzeyde FN-EDA içeren ortamda BBMK hücrelerinden ve monositlerden salgılanan faktörlerin NF-kappa B aktivitesini uyardığı tespit edildi. İL-1β üretimi ve NF-kappa B aktivitesi üzerindeki etkinin STAT3 aktivasyonuna bağlı olarak gerçekleştiği belirlendi. BBMK hücrelerinden salgılanan FN-EDA'nın ve rekombinant FN-EDA varlığında yüksek düzeyde elastaz-2 içeren PMN lökosit süpernatanlarının TLR4 ve NF-kappa B aktivitesini uyarmadığı görüldü. Sonuç olarak, BBMK ve monositler arasında tümör mikroçevresindeki kronik inflamasyonu destekleyen, STAT3/İL-1β/FN molekülleri aracılığı ile pozitif bir geri-besleme mekanizmasının olabileceği yönünde bilgilere ulaşılmıştır. BBMK'de STAT3, İL-1β ve FN'in hedeflenmesi inflamatuvar mikroçevreyi kanser tedavisine elverişli hale getirebilir. BBMK için tedavi stratejileri geliştirilirken bu pozitif geri-bildirim mekanizmasının varlığı dikkate alınmalıdır.