Dihidropiridin türevlerinin sentezi ve L-/T-tipi kalsiyum kanal bloke edici aktiviteleri
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DİLARA AKMAN
Danışman: Miyase Gözde Gündüz
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:1,4-Dihidropiridinler (DHP), L-tipi kalsiyum kanallarının en bilinen inhibitörleri olup, kardiyovasküler hastalıklara karşı önemli terapötik değere sahiptir. Farklı kalsiyum kanal alt tiplerini de hedeflemeleri nedeniyle aynı zamanda nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda da kullanım alanı bulmaktadırlar. Kırk yıldan uzun süredir piyasada bulunan türevler incelendiğinde en az modifikasyon gerçekleştirilen konumun DHP halkasının dört numaralı konumu olduğu açıktır. Bu tez kapsamında halkanın belirtilen konumuna odaklanarak on iki adet DHP temelli hekzahidrokinolin türevi bileşik (DA1-DA12) sentezlenmiştir. Bileşiklerin sentezi asimetrik Hantzsch reaksiyonu uygulanarak, 4,4-dimetil-1,3-siklohekzandion, izobütil asetoasetat, farklı aldehit türevleri ve amonyum asetatın reaksiyonuyla gerçekleştirilmiştir. Kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumu ve eleman analizi ile doğrulanan bileşiklerin L- (Cav1.2) ve T- (Cav3.2) tipi kalsiyum kanallarını bloke etme oranları patch clamp tekniğiyle saptanmıştır. Elde edilen sonuçlarla farklı selektivite profillerine sahip beş bileşik tanımlanmıştır. T-tipi kalsiyum kanalını selektif olarak bloke eden DA1 bileşiğinin izomer ayırımı HPLC ile gerçekleştirilerek, enansiyomerlerin konfigürasyon tayini titreşimsel dairesel dikroizm yöntemi ile yapılmıştır. Enantiyomerler Cav3.2 üzerinde ayrı ayrı test edilerek, hangi izomerin kalsiyum kanal inhibisyonundan sorumlu olduğu bulunmuştur. Bileşiklerin kalsiyum kanallarına bağlanma mekanizmaları, homoloji modelleme, doking ve moleküler dinamik simülasyon yöntemleriyle incelenmiştir.