N-methyl-4-phenylpyridinium ıodide (MPP+) aracılıparkinson hücre modelinde otofaji aktivatörüfluspirilenin endoplazma retikulumu stresindeki ıre1yolağına etkisinin araştırılması

---

Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi (Türkçe), Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MERVE AYAN

Danışman: Pergin Atilla

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Dünya genelinde ikinci en sık görülen nörodejeneratif hastalık olan Parkinson hastalığının altında yatan birçok moleküler mekanizma bulunmaktadır. Bu mekanizmalardan biri de endoplazma retikulumu stresidir. Endoplazma retikulumu stresi üç adet sensör görevi yapan protein tarafından algılanarak endoplazma retikulumunda yapım veya yıkım ile ilişkili yolakları aktifleştirmektedir. Parkinson hastalığındaki bozukluk görülen bir başka moleküler mekanizma ise bozulmuş olan otofajidir. Otofaji bir hücre ölümü olmasının yanı sıra hasarlı organel, yanlış katlanmış protein gibi yapıları temizleyerek hücrede kurtarıcı bir görev üstlenmektedir. Tüm bu bilgilerden yola çıkarak MPP+ toksini ile H4 insan nöroglioma hücreleri ile oluşturulmuş Parkinson hastalığı modelinde ATG5 aracılı otofajiyi indükleyen Fluspirilenin, hücrelerdeki endoplazma retikulumu stresi sensörlerinden biri olan IRE1 üzerine etkisinin araştırılması için gözlemsel tanımlayıcı bir çalışma planlandı. Oluşturulan Parkinson hastalığı modelinde otofajinin hücre canlılığına olan etkisi MTT testi ile belirlendi. Hastalıkta bozulan otofajinin ATG5 aracılı otofaji aktivasyonu ile geri döndürüldüğü LC3B immünositokimyası ile gösterildi. Endoplazma retikulumu stresini belirlemek için yapılan pIRE1 immünişaretlemesinde, pIRE1 immünoreaktivitesi ELİSA yöntemi ile ölçülen total IRE1 seviyesi ile standardize edildiğinde ER stresinin arttığı saptandı. ER-Tracker boyaması ile endoplazma retikulumunun yapısının Parkinson hastalığı modelinde bozulduğu ve otofaji ile geri döndürüldüğü saptandı. Bu çalışma ile MPP+ toksin aracılı Parkinson hastalığı modelinde ATG5 aracılı otofaji ile IRE1 bağımlı endoplazma retikulumu stresi arasındaki ilişki ilk defa gösterildi.