Otozomal resesif limb-girdle kas distrofisi tanısı alan ailelerde yeni gen araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÜLSÜM KAYMAN KÜREKÇİ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): PERVİN RUKİYE DİNÇER
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Limb-girdle kas distrofileri (LGMD) proksimal kaslarda simetrik olarak ilerleyen kas güçsüzlüğünün görüldüğü, klinik ve genetik heterojenite ile karakterize olan kalıtsal kas hastalığı grubudur. Bu tezde, otozomal resesif LGMD (LGMD2) klinik tanısı alan ve bilinen LGMD2 lokuslarına bağlantı göstermeyen, ebeveynlerin akraba olduğu dört farklı aile çalışılmıştır. Tez çalışmasında, 250K NspI çipleri ile yapılan genom boyu SNP (tek nükleotid polimorfizmi) genotipleme verileri kullanılarak homozigotluk haritalaması yaklaşımı ile LGMD2'den sorumlu yeni bir mutant genin kromozomdaki lokalizasyonunun saptanması amaçlanmıştır. Üç hasta bireyin bulunduğu bir ailede, 1q25 kromozom bölgesinde kısa bir homozigot haplotip tespit edilmiştir. DNA dizi analizi sonucunda, LAP1B (lamina-associated polypeptide 1B) proteinini kodlayan TOR1AIP1 (torsin A-interacting protein 1) geninde hastalarda homozigot c.186delG mutasyonu (p.E62fsTer25) saptanmıştır. Kantitatif gerçek zamanlı PZR ile hasta çizgili kas dokusunda TOR1AIP1 mRNA ifadesinin 5,88 kat azaldığı tespit edilmiştir. Western blot ve immünfloresan boyama çalışmaları ile hastada 66,3kDa büyüklüğündeki LAP1B izoformunun kas hücrelerinde ifade olmadığı saptanmıştır. Kas liflerinin çekirdeklerinde, çekirdek membranı parçalanması ve anormal kromatin yoğunlaşması gibi yapısal bozukluklar gözlenmiştir. LAP1B çekirdek iç membranında yerleşim gösteren, A ve B laminlere bağlanan ve torsin A ATPazının regülasyonunda görevli bir integral membran proteinidir. Bu tez çalışması, çekirdek zarfı hastalıklarına neden olan mutant gen spektrumunu genişletmiş ve LAP1B'nin çizgili kasta kritik bir role sahip olduğunu göstermiştir.