Klozapin içeren ağızda dağılan tablet formülasyonu geliştirilmesi, ın vitro ve ın vivo yöntemlerle değerlendirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2010
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SENEM SEVTAP ÖLMEZ
Danışman: İmran Vural
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Şizofreni sanrı, varsanı, dağınık konuşma ve davranışlar, katatonik davranış gibi pozitif belirtiler ve düşünce fakirleşmesi, irade azalması, zevk almada azalma, duygulanımda azalma ya da küntleşme gibi negatif belirtilerle giden psikiyatrik bir bozukluktur. Şizofreni kronik bir hastalık olmasına rağmen, erken dönemde tanı konulduğunda ve tedaviye başlanıldığında semptomlar kontrol altına alınabilir ve sosyal işlevsellikte artma sağlanabilir. Tedavide başlıca dayanak antipsikotik ilaçlarla tedavidir. Bir dibenzodiazepin türevi olan klozapin, klasik tedaviye yanıt vermeyen veya diğer tedavileri yan etkiler nedeniyle kullanamayan şizofreni hastalarının tedavisinde tercih edilen atipik antipsikotik bir ilaçtır. Şizofren hastalarda tedavi sürecinde önemli bir sorun da ilaç uyumunun iyi olmamasıdır, bu da belirtilerin alevlenmesine neden olabilmektedir. Hasta uyuncu yüksek olan ağız yoluyla ilaç kullanımı, ilaç kullanımının en güvenilir, en uygun ve en ekonomik yöntemidir. Ağızda dağılan tablet (ADT)ler özellikle disfajik, pediyatrik, geriyatrik, psişik ve yatalak hastalar için yaygın bir şekilde kabul edilmiş dozaj formlarıdır. ADTler tükürükle temas ettiğinde hemen dağılacak ya da çözünecek şekilde tasarlandığı için tabletin çiğnenmesi, bütün tabletin yutulması ya da tabletin sıvılarla alınması gerekmez. Bu çalışmanın amacı klinikte klozapin tedavisinde karşılaşılan bu gibi sorunların giderilmesi için direkt basım yöntemiyle klozapin içeren ADT formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro/in vivo tekniklerle bu formülasyonların değerlendirilmesidir. Tabletlerin fizikofarmasötik özelliklerinin değerlendirilmesi için tabletlerin dağılma süresi, sertlik, porözite, friyabilite, çözünme testleri yapılmış ve hazırlanan ADTlerin dissolüsyon profilleri piyasa preparatı olan orijinal konvansiyonel tablet (Leponex) ile karşılaştırılmıştır. Tüm formülasyonlarda friyabilite % 1'in altında bulunmuştur. Tüm formülasyonlar 1 dakika içinde dağılmış olup EP'de orodispers tabletler için verilen 3 dakikadan az sürede dağılması gerekliliğini karşılamıştır. ADTlerde ilk 15 dakikada klozapinin % 85'inden fazlası çözünmüştür. Geliştirilen formülasyonlar hücre kültürü çalışmaları ile Caco-2 hücre hattında ve Caco-2/insan hepatosit hibrid sistemi kullanılarak incelenmiş ve Leponex tablet ile karşılaştırılmıştır. % 5 sodyum nişasta glikolat içeren ADT formülasyonu Caco-2 ve Caco-2/insan hepatosit hibrid ile yapılan çalışmalarda en yüksek permeabiliteyi göstermiştir. Bu çalışmada kullanılan hibrid sistemin, formülasyonlardan klozapinin in vivo biyoyararlanımının tahmini için kullanılabileceği gösterilmiştir. Bununla beraber, ex vivo ve in vivo tekniklerin karşılaştırılması için hayvan çalışmaları da yapılmıştır. Çalışmaların sonucu olarak, bu tezde geliştirilen ADT formülasyonları Türk İlaç Piyasası'nda ADT formu bulunmayan klozapinin jenerik bir ürününün geliştirilmesine ve üretilmesine katkı sağlayacak umut vadeden formülasyonlar olarak önerilmektedir.