Nikotini metabolize eden CYP2A6 enziminin moleküler modelleme çalışmaları
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEÇKİN FİKİRDEŞİCİ
Danışman: Vildan Gürsoy
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Sigara içimi, günümüzde dünyada önlenebilir ölüm nedenlerinden biridir. Sigara içiminin neden olduğu hastalıklar solunum problemleri, kanser , kalp ve dolaşım sistemi bozuklarıdır. Günümüzde, yıllık yaklaşık 42 milyon kişi, sigaranın neden olduğu hastalıklardan ölmektedir.Tütünde bulunan bileşiklerden sigara bağımlılığına neden olan ana madde Nikotindir. Nikotin-bağımlı kişiler, beyindeki nikotin seviyesini aynı tutmak amacıyla sigara içerler. Nikotin-bağımlı kişileri tedavi etmek için kullanılan yaygın kullanılan farmakolojik yöntemler, Nikotin verme terapisi(NRT) ve Nikotin İçermeyen terapi(NNRT) dir. NRT nin genel kullanım şekilleri nikotin sakızı, deri bantları, ağız ve burun spreyleridir. NNRT yönteminde ise antidepresan Bupropion(zyban) ve Varenicline(Champix) kullanılmaktadır. NRT tedavisi çeşitli nedenlerden dolayı başarılı değildir.Nikotin, karaciğerde bulunan Sitokrom P450 enzimlerinden CYP2A6 tarafından metabolize edilir. CYP2A6 enzimi, nikotini biyolojik inaktif kotinine çevirir. Ayrıca, bu enzim tütündeki özel prokanserojen nitrosoaminlerin aktif akciğer kanserojenlere dönüşmesini sağlar.Sigara alışkanlığından kurtulmadaki yeni strateji, karaciğerde bulunan CYP2A6 enziminin aktivitesinin durdurulmasıdır. CYP2A6 enziminin inhibe edilmesi, hem sigara içme isteğinin azalmasını hem de prokanserojen maddelerin kanserojenlere dönüşmesini engeller. Günümüzde kullanılan CYP2A6 enzimini inhibe eden klinik ilaçlar Metoksalen, triptamin ve tranilsipromindir. Fakat, bunlar çok güvenilir değildir.Yaptığımız çalışmadaki temel amacımız, bilgisayar-destekli ilaç tasarım yöntemlerinden doking(kenetleme) yöntemini kullanarak sigara alışkanlığından kurtulmak için kullanılabilecek yeni potansiyel, oldukça spesifik ve seçici CYP2A6 inhibitörleri tasarlamaktır. Bu nedenle ilk olarak çalışmamıza uygun CYP2A6 enzim kompleksini bulabilmek için X-ışını yapısı bilinen beş CYP2A6 enzim-ligand kompleksi (PDB kodları; 1z11, 2fdu, 2fdv, 2fdw, 2fdy ) için tekli doking yapılmıştır. Tekli doking sonucunda en düşük sapma ( RMS ) ve en yüksek eşleşme skoru 2fdu pdb kodlu yapıdan elde edilmiştir. Bu nedenle 2fdu yapısı görsel taramada kullanılacak yapı olarak seçilmiştir.Çalışmamızın bir sonraki aşamasında metoksalen molekülü hedef seçilmiş ve ZINC kütüphanesi kullanılarak benzer ligandlar taranmıştır. Görsel ligand taraması sonucu bulunan benzer ligandlar CYP2A6 enzimi üzerine çoklu doking yöntemi ile yerleştirilmiştir. Uygun bulunan ligandlar yapılan çalışma sonrasında ortaya çıkan RMS ve yerleşme skoru değerleri göz önüne alınarak sıralanmıştır. Bu kısımda en düşük sapma ( RMS ) ve en yüksek eşleşme skoru değeri veren ligand ZINC01064377 kodlu ligand olduğu görülmüş ve bu ligandla birlikte yine uygun ilaç adayı olabilecek kadar iyi RMS ve eşleşme skoru veren 27 tane daha ligand bulunmuştur.Çalışma sonucunda bulunan bu ligandlar, ilaç tasarımındaki bir sonraki aşama olan deneysel çalışmaya geçmemizi sağlayacak ve uygun ligandları bulmak için deneysel yolla harcadığımız zamanı ciddi biçimde azaltacaktır.