Fenotiyazin yapılı bileşiklerin amiloid prekürsör protein ve amiloid beta peptitler üzerindeki etkilerinin araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MELİKE YÜKSEL
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): ÖZDEN TACAL
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu tez çalışmasında, Anabilim Dalımızda daha önce gerçekleştirilen çalışmalar ile insan eritrosit asetilkolinesterazı ile insan plazma bütirilkolinesterazının inhibitörleri olduğu gösterilen iki fenotiyazin yapılı bileşiğin (toluidin mavisi (TBO) ve tiyonin (TH), Alzheimer hastalığının (AH) nöropatolojik belirteçleri üzerindeki etkileri, insan doğal tip APP751 ve insan doğal tip presenilin 1'i kalıcı olarak eksprese eden Çin hamster over (PS70) hücreleri ve 3xTg-AD transgenik fareler kullanılarak sandviç ELISA ve Western blot yöntemleri ile değerlendirildi. PS70 hücrelerinin, 0-15 µM TBO veya TH ile muamele edilmesi sonucunda, hücre dışına salıverilen Aβ40, Aβ42 ve sAPPα düzeyleri, kontrole göre doza bağımlı olarak azaldı. TBO'nun Aβ peptitler üzerine olan etkisi, amiloid prekürsör protein (APP) ve β-bölge APP-kesim enzimi 1 (BACE1) ekspresyonlarındaki düşüşe bağlanırken; TH ise sadece APP ekspresyonunu azalttı. AH'nin yaşa bağımlı nöropatolojik özelliklerini taklit eden 3xTg-AD fareler, genç ve yaşlı olarak iki gruba ayrılıp, farelere 30 gün boyunca her gün intraperitoneal olarak 4 mg/kg fenotiyazin yapılı bileşik enjekte edildi. TH'nin 3xTg-AD genç farelerde APP işlenmesini etkilemediği, TBO'nun ise hem genç hem de yaşlı farelerde hipokampus dokusundaki çözünmeyen Aβ peptit düzeylerini anlamlı olarak azalttığı bulundu. Aynı zamanda yaşlı farelerde TBO uygulamasının, APP, BACE1 ve presenilin 1 düzeyleri ile tau hiperfosforilasyonunu etkilemediği görüldü. Bu bulgular ışığında, TH'den ziyade TBO'nun, hem kolinerjik sistem üzerinden etki etmesi hem de APP işlenmesindeki inhibe edici rolü nedeniyle, özellikle AH'nin hafif evresinde daha iyi tedavi sonuçları verebilecek potansiyel bir ilaç adayı olabileceği sonucuna varıldı.