Protein ilaçların kontrollü salımı için poli (2-hidroksietil metakrilat)-bazlı süpergözenekli hidrojellerin geliştirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Mühendisliği A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: PINAR TÜRKYILMAZ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): MENEMŞE GÜMÜŞDERELİOĞLU
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Sunulan çalışmada, protein yapıdaki ilaçların oral kullanımına yönelik kontrollü salım sistemi geliştirmek amacıyla, poli(hidroksietil metakrilat), p(HEMA)-bazlı süpergözenekli hidrojeller (SPH), gaz köpükleştirici ajan sodyum bikarbonat varlığında serbest radikalik polimerizasyon yöntemiyle sentezlenmiştir. Plazma proteinleri, sığır serum albümin (BSA) ve fibrinojen (FG) model ilaçlar olarak seçilmiştir. Hidrojellere ait karakterizasyon ve in vitro salım çalışmaları tamamlandıktan sonra, elde edilen sonuçlar protein ilaçların oral salımına yönelik hidrojel sistemin seçimi açısından değerlendirilmiştir. Çalışma kapsamında, N,N'-metilenbisakrilamid ile çapraz bağlanan p(HEMA) SPH'lerin mekanik dayanım, gözeneklilik ve biyoadezyon özelliklerinin geliştirilmesi için yapıya jelatin, polietilen glikol (PEG 600) ve akrilik asit katılarak 6 farklı SPH sentezi gerçekleştirilmiş ve optimum sentez koşulları belirlenmiştir. Bu hidrojeller; p(HEMA) SPH, p(HEMA)-jelatin SPH, p(HEMA)-jelatin SPH-IPN, p(HEMA)-PEG SPH, p(HEMA-ko-AA) SPH ve p(HEMA-ko-AA)-PEG SPH'leridir. Hazırlanan hidrojeller, boyutları 10-600 µm arasında değişen gözeneklere sahiptir.Hidrojellerin yapay mide ortamı (SGF) (pH:2) ve yapay bağırsak ortamı (SIF) (pH:7) içerisinde yürütülen şişme çalışmaları, SPH'lerin kapiler etkiye bağlı olarak hızlı şekilde şişerek, kısa sürede (? 60 sn.) dengeye ulaştığını göstermiştir. Akrilik asit içeren örneklerin pH'ya bağımlı şişme davranışı gösterdiği belirlenmiş, p(HEMA-ko-AA)-PEG SPH'lerin en yüksek denge şişme oranına (Q= 36.13 ± 0.063) sahip oldukları görülmüştür. Jelatin varlığında hazırlanan iç içe geçmiş ağ yapılar (IPN), hidrojellerin mekanik dayanımını iyileştirmiştir. En yüksek mekanik dayanıma sahip olan yapılar ise, p(HEMA)-PEG ve p(HEMA-ko-AA)-PEG SPH'lerdir ve elastik modül değerleri sırasıyla 0.030 ± 0.009 ve 0.035 ± 0.001 N/mm2 olarak belirlenmiştir.İki model protein, BSA ve FG; oda sıcaklığında (~25°C), çözelti emdirme (embedding) yöntemi ile geleneksel hidrojellere göre çok kısa sürede (<30 dk.) ve oldukça yüksek miktarlarda (BSA için 30-370 mg BSA/g kuru jel FG için 37-340 mg FG/g kuru jel) hidrojel disklere (12 mm çap and 4 mm kalınlık) yüklenmiştir. Hidrojellerden BSA ve FG salımı, yapay bağırsak ortamında (pH:7), 37°C'de ve sabit derişim farkı sağlamak üzere salım ortamının sürekli yenilendiği (perfect sink conditions) koşullarda yürütülmüştür. BSA ve FG'in p(HEMA)-bazlı SPH'lerden kümülatif salım profilleri yüksek performans sıvı kromatografisi (HPLC) ile 280nm'de yapılan ölçümler sonucu belirlenmiştir. İn vitro salım çalışmaları 24 saat boyunca sürdürülmüş ve proteinlerin SPH ve SPH-IPN'lerden salımının ilk 30 dk.lık ani salım (burst release) sonrası, BSA için 3 saat, FG için ise 6 saat devam ederek tamamlandığı belirlenmiştir. Her iki proteine ait % salım değerlerinin 80-100 arasında değişmesi, proteinlerin polimerik matris ile tersinmez etkileşime girmediklerini ifade etmektedir. Protein yüklü hidrojeller ile in vitro salım çalışmaları öncesi ve sonrasında yürütülen FTIR-ATR analizleri de polimer matris ile proteinler arasında kimyasal bir etkileşim olmadığını desteklemiştir.Çalışmalardan elde edilen sonuçlar, p(HEMA-ko-AA)-PEG SPH'lerinin yüksek şişme kapasitesi, pH-duyarlı özelliği ve biyoadeziv karakterine bağlı olarak, özellikle yüksek molekül ağırlığına sahip proteinlerin oral kullanımına yönelik uygun taşıyıcılar olduklarını göstermiştir.