Yeni sentezlenen benzamit türevi molekülün toksik etkilerinin hayvan modelinde araştırılması ve multipl miyelomlu farelere uygulanması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: EYLÜL TURASAN

Danışman: Güldeniz Selmanoğlu

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Multipl Miyelom (MM) hastalığı yeni terapötik ajanların geliştirilmesiyle hastalarının sağkalımında iyileşmelere rağmen, kür şansı çok az olan bir hastalık olarak bilinmektedir ve bu nedenle hastalığı kontrol altına alabilecek yeni ilaçlar aranmaya devam edilmektedir. Son yıllarda, farklı anti miyelom mekanizmalara sahip; monoklonal antikorlar, proteazom inhibitörleri, immün modülatör ilaçlar ve histon deasetilaz inhibitörleri gibi yeni ajanlar geliştirilmekle birlikte bu ilaçların onay süreçleri birkaç yıl araştırma ve büyük yatırım gerektirmektedir. Yeni potansiyel ilaç arayışları neticesinde, Ankara Üniversitesi Farmasötik Kimya bölümünde sentezlenen benzamit yapısındaki özgün bir molekül olan N-(2- Hidroksi-4 Nitrofenil)-4 Etilbenzamit (XT5) 'in daha önce grubumuz tarafından anti-miyelom ve ilaç direncini geri çevirebildiği yönünde sonuçlar elde edilmiştir. Bu tez çalışmasında hem sağlıklı sıçanlarda ve miyelom modeli oluşturulan farelerde XT5'in in vivo toksisitesini belirlemek araştırılmıştır. Bu amaçla, önce sıçanlara 5 mg/kg, 10 mg/kg ve 50 mg/kg dozlarında XT5 uygulaması yapılmıştır. Olası toksik etkileri belirleyebilmek üzere, sıçan dokularında histopatolojik analizler yapılmış ve kanda yapılan testlerle ALT (Alanin Aminotransferaz), AST (aspartat aminotransferaz), total protein, üre, albümin ve GGT (glutamil transferaz) düzeyleri olmak üzere biyokimyasal analizler, ek olarak kanda hematolojik analizler yapılmıştır. Bu analiz sonuçlarına göre bir hafta ve sekiz hafta süreyle her gün 5 mg/kg, 10 mg/kg ve 50 mg/kg dozlarda XT5 uygulaması sonucunda sıçanlarda histopatolojik hasarı gösteren herhangi bir bulguya rastlanmamıştır. Sıçanların kanında yapılan biyokimyasal ve hematolojik analizler sonucunda; XT5 uygulama grupları ve kontrol grupları arasında anlamlı bir farklılık olmadığı gösterilmiştir. XT5 molekülünün sıçanlarda DNA hasarının belirlenebilmesi için, sıçan lenfositlerinde komet yöntemi uygulanmıştır. 5 mg/kg, 10 mg/kg ve 50 mg/kg düzeylerine kadar sıçanlarda genomik toksisite oluşturmadığı belirlenmiştir. Multipl miyelom oluşturulan NSG farelerde, XT5 etkinliğinin belirlenebilmesi amacıyla farelerde tümör oluşumunu takiben XT5 uygulamaları başlatılmıştır. Sıçanlarda aralıklı olarak biyolüminesans görüntüleme yapılarak tümör büyüklükleri takip edilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre XT5 molekülünün in vivo ve histopatolojik düzeyde ciddi bir toksisite oluşturmadığı gösterilmiştir. Çalışmada elde edilen bulgularla XT5 molekülünün fare miyelom modelinde farklı uygulamalarının önü açılmıştır.