Dopamin 2 reseptör antagonisti olarak bazı fitokimyasalların antipsikotik aktivitesinin moleküler doking yöntemi ile araştırılması

SADETTİN BAŞTÜRK

Dopamin 2 reseptör antagonisti olarak bazı fitokimyasalların antipsikotik aktivitesinin moleküler doking yöntemi ile araştırılması

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2021

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SADETTİN BAŞTÜRK

Danışman: Vildan Gürsoy

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Şizofreni delüzyonlar (sanrılar), halusinosyanlar (varsanı), algı, düşünce ve davranış bozuklukları ile karakterize edilen, psikotik bir rahatsızlıktır. Şizofreni hastalığı Dopamin D2 reseptörünün aşırı aktivasyonundan kaynaklanmaktadır. Günümüzde şizofreni hastalığının tedavisi için, tipik ve atipik olarak sınıflandırılan Dopamin D2 antagonistleri ile atipik kısmi agonistler kullanılmaktadır. Fakat bu ilaçların yan etkileri oldukça fazladır ve şizofreni hastalığının negatif ve bilişsel etkilerini tedavide yetersiz kalmaktadırlar. Literatürde, şizofreni tedavisinde kullanıldığı bilinen Sarı Kantaron (Hypericum Perforatum), Üzerlik (Peganum Harmala), Limon Otu (Melissa Officinalis) vb. bitkilerin içerdiği bazı fitokimyasalların (Hiperisin, Harmin, Rosmarinik Asit) in vivo hayvan deneylerinin olmasına rağmen, D2 reseptörü ile bağlanma enerjisini ve bağlanma özelliklerini içeren bir çalışma bulunmamaktadır. Amacımız, bu bitkilerin içerdiği fitokimyasalların Dopamin D2 reseptör antagonisti olarak etkisinin bilgisayar destekli ilaç tasarım metotlarından kenetlenme (doking) yöntemi ile AutoDock Vina programını kullanarak araştırılması ve hastalığın ekstrapirimidal yan etkilerinin (yerinde duramama, istemsiz kas spazmı vb.) ortadan kaldırılmasıdır. Çalışmamızın ilk bölümünde, atipik antipsikotik ilaç Risperidon bağlı Dopamin D2 Reseptör (D2DR) kompleksini oluşturan 6CM4 PDB kodlu protein için validasyon çalışması yapılmış, programın ve seçilen yöntemin doğruluğu kanıtlanmıştır. Yapılan validasyon çalışmasında RMSD değeri 1.967 Å olarak bulunmuştur. RMSD değerinin 2 Å değerinden küçük olmasından dolayı Auto Dock Vina programının seçilen yöntem için uygunluğu belirlenmiştir. Ayrıca Risperidon ligandının hesapsal Ki değeri (1.87 nM) ile deneysel Ki değeri (1.9 nM) oldukça yakın bulunmuştur. İkinci aşamada, literatürde şizofreni hastalığının tedavisinde geleneksel tıpta kullanıldığı bilinen 17 bitkinin içerdiği 59 fitokimyasalın D2 reseptörüne bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak ilk kez incelenmiştir. İlk kez yapılan bu çalışmanın sonucunda, antagonist özelliği gösteren en yüksek bağlanma enerjisine sahip bileşik Hiperisin olarak belirlenmiştir. Fakat hesaplama sonuçlarına göre Hiperisin bileşiği kan beyin bariyerini geçememiştir. İkinci en iyi bağlanan ve kan beyin bariyerini geçen ilk bileşik Demetoksiyangonin olarak saptanmıştır. Üçüncü adımda ADME (emilim, dağılım, bozunma ve atılım) özellikleri swiss ADME programı kullanarak hesaplanmış ve bazı farmakokinetik özellikler (Kan-beyin bariyerini geçebilme, gastro intestinal emilim) incelenmiştir. Tezin dördüncü aşamasında ise Demetoksiyangonin bileşiği için ZINC15 veri tabanında benzerlik araştırması yapılmıştır. Elde edilen 99 bileşik için AutoDock Vina programı ile sanal ligand taraması yapılmıştır. Hesaplamalar sonucunda ilk 20 bileşiğin umut verici aday olabileceği bulunmuştur. Bu tezde yapılan araştırmalar sonucunda elde edilen veriler, D2 antagonisti olarak etkili olabilecek yeni aday antagonistlerin tasarlanmasına önemli katkıda bulunabilir.