İlaç yeniden konumlandırma yaklaşımı ile alfa tübülin asetilasyonunu arttırabilecek bileşiklerin araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi (Türkçe), Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Özge Çetin
Danışman: Gamze Bora
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:İlaç yeniden konumlandırma, ilaçların orijinal endikasyonları dışındaki yeni endikasyonlarının belirlenmesi yaklaşımı olup, henüz tedavisi bulunmayan nörodejeneratif hastalıklarda etkili olabilecek bileşiklerin araştırılmasında kullanılmaktadır. Nörodejeneratif hastalıklarda ortak olarak aksonal transport hataları saptanmaktadır. Aksonal transporttan sorumlu mikrotübüllerin yapısını oluşturan α-tübülin proteinleri post-translasyonel modifikasyonlar geçirmekte olup nörodejeneratif hastalıklara ait modellerde, α-tübülin asetilasyonundaki azalma ile transport hataları ilişkilendirilmekte, asetilasyon arttırılarak hatalar düzeltilebilmektedir. Tübülin asetilasyonu, HDAC6 enzimi inhibe edilerek arttırılabildiği için HDAC6 potansiyel ilaç hedefi olarak düşünülmektedir. Bu tez çalışmasında, yeniden konumlandırma yaklaşımı kullanılarak klinikte kullanım onayı bulunan bileşikler arasından, HDAC6'yı etkileyerek α-tübülin asetilasyonunu arttırabilecek bir bileşiğin belirlenmesi amaçlanmıştır. Tez çalışmalarına FDA onaylı 7 bileşik ile başlanmış, moleküler kenetleme, kemoinformatik ve karşılaştırmalı yapısal analizleri içeren in silico çalışmalar sonucunda 3 bileşiğin aktivitesi in vitro olarak araştırılmış, rutin ve riboflavin'in HDAC6'yı inhibe edebildiği gösterilmiştir. Bileşiklerin NSC34 hücrelerine uygulanması sonrası gerçekleştirilen Western blot çalışmalarında, riboflavin'in α-tübülin asetilasyonunu arttırmadığı, ancak 24 saat süreyle 100 ve 1000 µM konsantrasyonlarda uygulanan rutin'in α-tübülin asetilasyonunu arttırdığı saptanmıştır. Bu tez çalışmasıyla rutin'in HDAC6'yı inhibe ettiği ve α-tübülin asetilasyonunu arttırabildiği ilk kez gösterilmiştir.