Meme kanserinde FOXP1' in PI3K/akt sinyal yolağı tarafından düzenlenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Temel Onkoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEVİL OSKAY
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): AYŞE LALE DOĞAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:PI3K/Akt sinyal yolağının, çoğalma, büyüme, yaşama gibi hücresel işlevleri yürüttüğü bilinmektedir. Bir protein kinaz olan Akt, antineoplastik tedavilerde önemli bir hedef olarak kabul edilir. Akt protein düzeyleri, enzimatik aktiviteleri ve gen kopya sayıları meme kanseri dahil olmak üzere farklı tümörlerde artış göstermektedir. FOXP1 (Forkhead Box P1) FOX ailesine üye olan bir transkripsiyon faktörüdür. Meme kanserinde FOXP1 ekspresyonunun kaybı hastalığın kötü seyri ile ilişkilidir. Buna göre, FOXP1' in meme kanserinde tümör baskılayıcı olarak işlev görebildiği düşünülmektedir. Son dönemde, Akt'ın, meme kanserinde antimetastatik işlevi olduğu (invazyonun inhibisyonu) rapor edilmiştir. Bu etki, Akt'ın NFAT' ı (Nuclear Factor of Activated T Cells) baskılaması suretiyle olmaktadır. FOXP ailesine üye olan FOXP3, NFAT' ın transkripsiyonel aktivitesini etkilemektedir. Bu etkileşimden sorumlu olan amino asitler FOXP1'in yapısında da korunmuştur.Bu çalışmada, invazif meme kanseri hücrelerinde (MDA MB 231), PI3K/Akt sinyal yolağının, FOXP1 protein düzeyini düzenlediğini gösterdik. FOXP1 düzeyi, Wortmannin (PI3-K inhibitörü) ile ve siRNA Akt deneyleri sonrasında azalmakta, Akt ekspresyonu artışı ile ise artmaktadır. PI3K/Akt yolağının, Akt seviyesinde inhibisyonu, FOXP1 protein sentezinde anlamlı azalma yapmaktadır. Rapamisine dirençli bu hücrelerde, siRNA p70S6K deneyleri, FOXP1 düzenlenmesinin p70S6K aracılı olduğunu göstermektedir. Bu sonuç, FOXP1 üzerinde p70S6K için bağlanma bölgesi olması ile uyumludur. Ko-immünopresipitasyon sonuçları, NFAT ile FOXP1 transkripsiyon faktörlerinin sitoplazmada ve çekirdekte protein:protein etkileşimi yaptığını göstermektedir. Ancak, FOXP1'in NFAT' ın transkripsiyonel etkinliği üzerindeki etkisi lusiferaz reporter çalışmaları ile kesin olarak aydınlatılamamıştır.Meme kanserinde PI3K/Akt yolağının inhibisyonu, invazyonu tetikleyici etkisi itibariyle dikkate değerdir. Bu yolağın terapötik olarak baskılanması, tümör hücrelerinde proliferasyonu azaltırken, tümör baskılayıcı FOXP1 proteininin azalmasına ve invazyonu aktive eden NFAT proteini üzerindeki baskının ortadan kalkmasına yol açabilir.