Kanser tedavisinde solid tümörlere lenfatik hedeflendirme amacıyla LYP-1 peptidini içeren ilaç taşıyıcı nanosistemlerin tasarımı ve in vitro değerlendirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÖZGE ÇEVİK
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): REYHAN NESLİHAN GÜRSOY
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kanser tedavisinde tedaviyi kısıtlayan en önemli faktörlerden biri kemoterapötik ajanların kanserli dokuya özgün olmamasıdır. Bu nedenle kanser hücrelerine özgün monoklonal antikorlar kullanılarak hazırlanan nanopartiküler sistemler günümüzde kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Son yıllarda faj sunumu tekniği ile elde edilen çeşitli peptitler, küçük olmaları ve kolay üretilmeleri gibi sebeplerle monoklonal antikorlara alternatif olarak hedeflendirme amacı ile kullanılabilmektedirler. Bu çalışmada, meme kanseri ksenograftlarından elde edilen ve tümör lenfatik damarlarına özgü dokuz amino asitli bir peptit olan LyP-1 (CGNKRTRGC)'e ait lipid bazlı formülasyonlar hazırlanmış ve lenfatik hedeflendirme amaçlanmıştır. Peptit-protein yapılı bileşiklerin gastrointestinal kanaldan zayıf absorpsiyon göstermesi ve stabilite sorunları, oral formülasyonlarının geliştirilmesini sınırlayıcı etkenlerdir. Yağ bazlı ilaç taşıyıcı sistemler, bu tip ilaçları, gastrik enzimlerden korumak ve biyoyararlanımlarını artırmak için kullanılmaktadırlar. Bu nedenle kolay hazırlanmaları, etkin maddenin çözünürlüğünü, dayanıklılığını ve lenfatik emilimi artırmaları, son ürünün yumuşak jelatin kapsüller içerisinde uygulanma potansiyeli açısından üstünlük gösteren kendiliğinden emülsifiye olabilen ilaç taşıyıcı sistemler (SEDDS, Self-emulsifying drug delivery systems)seçilmiştir. Bu amaçla, üçgen faz diyagramları kullanılarak damlacık büyüklüğü 20 nm altında olan kendiliğinden mikroemülsifiye olabilen ilaç taşıyıcı sistemler (SMEDDS) formülasyonları elde edilmiş, uygun bulunan formülasyonlar fiziksel inceleme, damlacık büyüklüğü, zeta potansiyel ve pH ölçümü ve stabilite açısından incelenmiş, DSC çalışmaları yürütülmüştür. LyP-1 peptidine ait miktar tayini amacıyla yeni bir HPLC metodu geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Peptidin parçalanma profilinin belirlenmesi amacı ile 12 farklı pH'da stabilite çalışmaları yürütülmüş ve parçalanma hız sabitleri belirlenmiş, Arrhenius doğruları çizilmiştir. Peptidin ve peptide ait katı dispersiyonun seçilen pH'da formülasyon içinde stabilitesi incelenmiş ve katı dispersiyon ile peptidin stabilitesi artırılmıştır. Boş ve etkin madde içeren formülasyonların Caco-2 hücreleri kullanılarak sitotoksisite ve MDA-MB 231 hücreleri kullanılarak biyoaktivite çalışmaları yapılmıştır. Peptidin reseptörü ile etkileşiminin incelenmesi amacıyla moleküler modelleme çalışmaları yürütülmüş, olası ligant-reseptör etkileşimleri incelenmiştir. Yapılan çalışmalar sonucunda LyP-1 peptidi içeren SMEDDS formülasyonlarının solid tümörlere lenfatik hedeflendirme amacıyla kullanılabilecek uygun sistemler olduğu düşünülmektedir.