Selection and characterization of immune-resistant acute myeloid leukemia cells

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TEMEL ONKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: MUBAIDA PARVEEN

Danışman: GÜNEŞ ESENDAĞLI

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Bağışıklık direnci, inflamatuvar reaksiyonlarda hayatta kalmak için üstün kapasiteye sahip kanser hücrelerinin seçilmesiyle ilişkilidir. AML vakasında, bağışıklık reaksiyonları genetik ve epigenetik seviyelerde dinamik değişikliklere neden olarak benzersiz morfolojik, fenotipik ve genetik özelliklere yol açmaktadır. Bu fenomeni araştırmak için, "immün- deneyimli" AML (ieAML) hücreleri olarak adlandırılan kalıntı alt popülasyonları izole eden bir ex-vivo immün seçim modeli geliştirdik. İmmün reaksiyonlar sonrası sağ kalan bu malign blastlar azalmış proliferasyon, miyeloid farklılaşma ve aktivasyon belirtileri ve azalmış immünojenite sergilemiştir. Çoğalmanın yavaşlaması, farklılaşma ve azalmış immünojenitenin gözlemlenmesi miyeloid lösemide immün direnç ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, bağışıklık deneyimi bağlamında, ieAML hücreleri yapışma, göç ve polarizasyon kapasiteleri bakımından davranış değişiklikleri sergilemiştir. Bağışıklık deneyimi olan bu AML alt popülasyonlarının T hücre yanıtlarını engellediği ve bunun sonucunda temel anti-tümör bağışıklık yanıtı mediatörlerinin salgılanmasının azalmasına neden olduğu bulunmuştur. Transkriptomik analizlerle, çeşitli parental hücre hatlarından türetilen tüm ieAML hücrelerinde yaygın olarak değiştirilmiş sınırlı sayıda yolak ve farklı şekilde ifade edilen genler (DEG'ler) tanımlamıştır. İnterferon (IFN) ve inflamatuvar sitokin sinyalleri ile ilişkili moleküler belirteçler, T hücresi aracılı bağışıklık reaksiyonlarına dirençli AML hücrelerini zenginleştirmiştir. Bireysel ieAML hatları karışık lökosit- lösemi hücre reaksiyonları (MLLR) 'ye maruz bırakıldığında farklı hücresel tepkiler göstermiştir ve farklı ieAML hücre hatları arasında benzer yolakların düzenlenmesindeki çeşitliliği vurgulamıştır. Özellikle, IFN-γ, IFN-α, TNF-α, TGF-β, apoptoz, IL-6 ve IL-2 sinyali gibi inflamatuvar yolakların ayırt edici özelliklerini zenginleştirmiştir. c-MYB ve KLF6 transkripsiyon faktörleri, AML hastalarının kemik iliği aspiratlarındaki blast alt popülasyonlarındaki ekspresyonları ve nükleer lokalizasyonları açısından ieAML hücreleri için potansiyel bir belirteçler olduğu tespit edilmiştir. KLF6 ve c-MYB transkripsiyon faktörlerinin nükleer lokalizasyonu, immün etkileşim durumunun potansiyel göstergeleri olduğu tespit edilmiştir. İlginç bir şekilde, ieAML hücrelerinin immün modülatör kapasiteleri geçici olduğu ve immün seçilim baskısı kaldırıldığında azaldığı görülmüştür. Buna rağmen, bulgularımız miyeloid lösemi hücrelerinin bağışıklık reaksiyonların oluşturduğu zorlu koşullara uyum sağlayabilen alt popülasyonlar barındırdığını göstermektedir. Bu hücrelerin önceki "immün deneyimi" immün müdahale tedavilerine karşı ikincil dirence katkıda bulunmuş olabilir. Bu çalışma AML'deki immün etkileşimlerin dinamiklerine ışık tutmakta ve kanser hücrelerinin immün gözetimden kaçmak için kullandıkları adaptif mekanizmaları anlamanın önemini vurgulamaktadır. Anahtar kelimeler: AML , immün yanıt, inflamasyon, interferon, immünoterapi, T hücresi, kostimülasyon.