İlaç ön maddesi olarak tasarlanmış heterosiklik bileşiklerin biyolojik aktivitelerinin araştırılması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2016

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: ZELİHA AYDOĞAN

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): NURAN DİRİL

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Bu çalışmada yeni sentezlenmiş 20 adet benzoksazol türevi bileşiğin sitotoksik ve genotoksik potansiyelleri ile insan PARP-1 ve PARP-3 enzim aktiviteleri üzerindeki etkinlikleri araştırılmıştır. Sitotoksik etkinlik taraması L929 fibroblast ve U87 glioblastoma multiforme hücreleri kullanılarak SRB yöntemi ile, genotoksik etkinlik taraması yine aynı hücreler kullanılarak alkali komet yöntemi ile, insan PARP-1 ve PARP-3 enzim aktiviteleri üzerindeki etkinlikleri ise western blot yöntemi kullanılarak yapılmıştır. Araştırma sonucunda denenen bileşiklerden L929 hücreleri üzerinde sitotoksik olarak en etkili bileşiğin, Bileşik 11 (IC50=29.8μM), U87 hücreleri için ise en etkin bileşiğin,Bileşik 1 (IC50=11.76 μM) olduğu belirlenmiştir. Genotoksisite taramalarında Bileşik 14, Bileşik 6 ve Bileşik 19 bileşiklerinin L929 hücreleri için genotoksik etkili olduğu, Bileşik 20, Bileşik 8 ve Bileşik 9 bileşiklerinin ise güçlü genotoksik etkili olduğu bulunmuştur. Bileşik 6 ve Bileşik 15'in U87 hücreleri üzerinde genotoksik etkili olduğu bulunurken, Bileşik 4, Bileşik 20 ve Bileşik 19'un güçlü genotoksik etkili oldukları bulunmuştur. Çalışmada kullanılan 20 kimyasal bileşikten 9 tanesinin (bileşik 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,13 ve 18) PARP-1, 6 tanesinin (bileşik 3, 4, 6, 7, 8 ve 12) ise PAPR-3 enzimi üzerinde inhibisyon etkisi bulunduğu tespit edilmiştir. Bu bileşiklerden Bileşik 5 (IC50=0.89μM), Bileşik 13 (IC50=5.53μM), Bileşik 18 (IC50=6.97μM) ve Bileşik 9 (IC50=10μM) bileşiklerinin yalnızca PARP-1 üzerinde etkili olduğu ;Bileşik 12 (IC50=3.2 μM)'in yalnızca PARP-3 üzerinde etkili olduğu tespit edilmiştir. PARP-3 enzimi için inhibisyon etkisi en yüksek kimyasal bileşikler sırası ile Bileşik 6 (IC50=0.5μM), Bileşik 8 (IC50=1 μM), Bileşik 3 (IC50=3.2 μM) ve Bileşik 12 (IC50=3.2 μM) olarak bulunmuştur. İstatistiksel değerlendirmeler ile birlikte bakıldığında bu kimyasal bileşik serisi içerisinde Bileşik 6'nın tez kapsamında kullanılan iki farklı hücre grubu üzerindeki sitotoksik etkinliği de göz önünde bulundurulduğunda, bu etkinlik farkını sentetik letal etki yaratarak gösterdiği düşünülmekte ve PARP-3 hedefli terapilerde kullanılabileceğine işaret etmektedir.