Alzheimer hastalarında PSEN1 geni mutasyon taraması ve apoe genotiplendirmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: TUĞÇE KARADUMAN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): HATİCE MERGEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Demans, hatırlama, düşünme ve akıl yürütme becerisinde zamanla artan kayıp demektir. Yaşlı populasyonda en sık görülen demans nedeni olan Alzheimer Hastalığı (AH), yüksek sıklıkla genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkan nörodejeneratif bir hastalıktır. Daha nadir görülen erken başlangıçlı AH (EBAH), otozomal dominant Mendelyen geçişle belirlenen basit nedensellik gösterir. Hastalığın en sık görülen biçimi olan sporadik geç başlangıçlı AH (GBAH) ise multifaktöriyeldir, bu nedenle kompleks bir nedenselliğe sahiptir. Presenilin-1 (PSEN1) geninde yanlış anlamlı mutasyonların varlığı, EBAH olgularında agresif ilerlemeden sorumludur. Ailesel EBAH sürecine yaptığı katkıların dışında PSEN1 proteininin, GBAH olgularının büyük çoğunluğunda rolü olup olmadığı açık değildir. Yapılan çalışmalar, PSEN1 proteininin yer aldığı bu biyolojik yolağın oldukça önemli olduğunu ve bu yolaktaki bozuklukların GBAH patogenezine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. GBAH'da gen mutasyonlarının mutlak belirleyiciliği yerine gen polimorfizmlerinin risk oluşturulması söz konusudur. Özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının yaygınlaşması sonrasında çok sayıda risk geni belirlenmişse de, bunların hiçbiri GBAH için bulunan ilk risk geni olan Apolipoprotein-E (APOE)'de yer alan polimorfizmin sunduğu risk düzeyine yaklaşamamıştır. Bu çalışma kapsamında, Alzheimer tanısı almış 30 hasta bireyde, PSEN1 geni kodlayıcı bölgeleri DNA dizi analizi ile taranmıştır. Ayrıca hasta grubu ile demans öyküsü bulunmayan 40 kontrol bireyde APOE ε2, ε3 ve ε4 polimorfizmlerinin genotip ve alel frekansları belirlenmiştir. Hasta grubunda PSEN1 geni kodlayıcı bölgelerinin DNA dizi analizi sonucunda herhangi bir mutasyona rastlanmamış, yalnızca PSEN1 intron 8 bölgesinde rs165932 (G/T) polimorfizm varlığı belirlenmiştir. Polimorfizmin hastalıkla ilişkisini değerlendirmek üzere bu bölge sağlıklı kontrol bireylerde de DNA dizi analizi yöntemiyle incelenmiştir; ancak hasta ve kontrol gruplarında rs165932 (G/T) polimorfizmine ilişkin genotip ve alel frekansları dağılımı açısından farklılık gözlenememiştir (p>0.05). Çalışmamızda ε3/ε3 genotip frekansı kontrol grubunda, ε3/ε4 genotip frekansı ise hasta grubunda anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p 0.05). Sonuç olarak, çalışmamız kapsamında, Alzheimer Hastalığı ile APOE ε4 aleli arasında güçlü bir bağlantı varken, PSEN1 geni rs165932 (G/T) polimorfizmi ile hastalık patogenezi arasında bir ilişki olmadığı belirlenmiştir. Anahtar kelimeler: Alzheimer Hastalığı, genetik polimorfizm, mutasyon, PZR-RFLP, DNA dizi analizi, PSEN1, APOE.