Trombin inhibitörlerinin moleküler modelleme çalışmaları
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ONUR ÜLGEN
Danışman: Vildan Gürsoy
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Pıhtılaşma, kan dolaşımındaki fibrinojenin pıhtının temeli olan ve çözünmeyen fibrin'e dönüşmesidir. Şimdiye kadar pıhtı oluşumunda rolü olan 13 faktör keşfedilmiştir. Bu faktörlerin tümü¬nün normal çalışması halinde, yaralanan doku sıvısında bulunan tromboplastin, dolaşımdaki protrombini, trombine dö-nüştürmekte, bu da fibrinojeni etkileyip, fibrin haline gelmesine yol açmaktadır. Fibrinojenin fibrine dönüşümünü katalizleyen enzim Trombindir.Kanı pıhtılaştıran Trombin bir serin proteaz enzimidir ve vücut içinde Trombin'e ne kadar ihtiyaç varsa o kadar üretilir. Damarların çeperinde pıhtı (trombus) oluşmasını ve gelişmesini inhibe eden ilaçlara antikoagülanlar denir. Damar içi pıhtı oluşumu insan hayatında önemli bir risk faktörü oluşturur.Trombin kanın pıhtılaşmasının son basamağındaki görevi nedeniyle yeni antikoagulan ilaçların geliştirilmesinde temel hedef olmaya devam etmektedir. Direk Trombin inhibitörü (DTI) olarak günümüzde kullanılan antikoagulan ilaçlar divalent: hirudin, lepirudin, bivaluridin, ve monovalent: argatroban, dabigatran'dır. Tek oral ilaç dabigatran ise havanın nemi ile hemen bozunmaktadır. Diğerlerinin dezavantajları ise oral alınamamaları ve genetik bozukluk nedeniyle antitrombin III eksikliği olan hastalarda kullanılamamasıdır. Bu nedenle günümüzde ilaç şirketlerinin çoğu argatroban temelli oral alınabilen yeni ilaç tasarımları üzerinde çalışmaktadırlar.Bu çalışmadaki amacımız Argatroban ve onun çıkış yapısı olan yapılar temel alınarak oral yoldan alınabilen ve de küçük molekül yapısı ve ağırlığına sahip olan bir direkt trombin inhibitörü araştırmaktır.Bunun için, öncelikle incelediğimiz trombin sistemi için uygun doking programı ve uygun trombin yapısını belirlemek için protein data bankasından alınan trombine ait üç-boyutlu yapı koordinatlarını içeren 1k22, 1dwc ve 1dwd kodlu yapılar kullanılarak Autodock ve Autodock Vina Programları arasında validasyon çalışması yapılmıştır. Tekli doking validasyon çalışması sonuçlarına göre en küçük RMSD değeri ve en düşük bağlanma enerjisine sahip olan 1dwc yapısı ve bu sonuçları veren program olarak da Autodock Vina programı uygun olarak görülmüştür.Tekli doking çalışmaları ışığında 1dwc yapısı olan argatroban yapısı ve TAME yapısında ortak olarak gözlemlenen bölümler ZINC data bankasında çizilerek 578 adet yapı içeren bir veri seti hazırlanmıştır. Bu veri seti ve Autodock-Vina programı kullanılarak yapılan sanal ligand taraması(SLT) hesaplama sonuçlarına göre, bu yapılardan 175 molekülün RMSD değeri 2 ?'den küçük olduğu gözlemlenmiştir. Bu yapılardan en düşük bağlanma enerjisine sahip olan 20 yapı, bize yeni inhibitör tasarlanması konusunda yapılacak çalışmalara ışık tutacaktır.