HPV-İlişkili Servikal Kanserin Tedavisine Yönelik İlaç Yüklü Nanopartikül Formülasyonlarının Printing Teknolojisi ile Hazırlanması ve Karakterizasyonu
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Nanoteknoloji ve Nanotıp A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: CEM VARAN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): EREM BİLENSOY
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Servikal kanserin önlenmesine ve erken tanısına yönelik klinik uygulamalar olmasına karşın, özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşayan kadınlarda görülme sıklığı ve bu kansere bağlı ölüm oranları oldukça yüksektir. Birçok risk faktörü olmakla birlikte servikal kanserin en önemli risk faktörlerinden biri insan papilloma virüsüdür (HPV). HPV-ilişkili servikal kanserin kemoterapisi oldukça sınırlıdır. Bu kanser türü üzerinde etkinliği bilinen kemoterapi ilaçlarının çözünürlük sorunu ve buna bağlı toksisite problemleri söz konusudur. Bu sorunların önüne geçilmesi, hücresel penetrasyonun artırılması, ilaçların enzimatik ve fizyolojik degradasyona karşı korunması ve uygulama bölgesinde ilacın uzun süre tutulabilmesi amacı ile yeni ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Bu amaçla polimerik nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi oldukça önemlidir. Öte yandan servikal kanser geliştiği bölge itibariyle cerrahi yöntemlere gerek kalmadan sağlık personeli tarafından ulaşılabilecek ve doğrudan ilaç uygulanabilecek bir bölgededir. Bu durum göz önüne alındığında servikal kanserin tedavisine yönelik ilaç içeren implante bir filmin hazırlanması tedavideki başarıyı artıracağı gibi tedavi sırasında görülen yan etkileri de azaltacaktır. Her bir hastanın yaş, cinsiyet, genetik ve metabolik özellikleri ve hastalık geçmişi birbirinden farklıdır. Bu durum hastaların tedavi için kendilerine uygun ilaç ve uygun ilaç dozuna ihtiyaç duymalarına neden olmaktadır. Bu nedenle son yıllarda kişiselleştirilmiş ilaçların üretimi üzerine yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Printing teknolojisi ile istenilen dozda ve desende ilaç formülasyonları kolay, hızlı ve ekonomik bir yöntemle hazırlanabilmektedir. Bu tez kapsamında servikal kansere karşı tedavi edici etkinliği bilinen ancak çözünürlük problemi olan paklitaksel model antikanser ilaç olarak, HPV'e karşı etkisi bilinen sidofovir ise model antiviral ilaç olarak kullanılmıştır. Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler ve siklodekstrin inklüzyon kompleksi kullanılarak paklitakselin çözünürlük problemi ortadan kaldırılmış, sidofovirin ise kontrollü salımı sağlanmıştır. Lokal ve kişiye özel bir ilaç formülasyonu geliştirilmesi amacı ile antikanser ve antiviral ilaç içeren nanopartikül formülasyonları ink-jet yazıcılar kullanılarak ayarlanabilir doz ve desende biyoadezif bir filme basılmıştır. Bu sayede servikal kanserin tedavisine yönelik antikanser ve antiviral ilaç içeren ilaç formülasyonu hazırlanmıştır. Bu tezin ilk aşamasında, paklitakselin çözünürlüğünü artırmak amacı ile 3 farklı siklodekstrin türevi kullanılarak inklüzyon kompleksleri oluşturulmuş ve karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Hidroksipropil-β-siklodekstrin ile hazırlanan inklüzyon kompleksleri ile %63'lük bir yükleme etkinliği elde edilmiştir ve bu inklüzyon kompleksleri paklitaksel içeren mürekkep formülasyonunun hazırlanmasında kullanılmıştır. Aynı şekilde sidofovir yüklü polikaprolakton temelli nanopartiküller hazırlanmış ve karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Poli(etilen glikol)-b-poli(ε−kaprolakton) metil eter ile hazırlanan nanopartikül formülasyonlarının partikül büyüklüğünün 161 nm ve yükleme etkinliğinin %76 olduğu görülmüştür. Düşük partikül büyüklüğü ve yüksek yükleme etkinliği nedeni ile bu nanopartikül formülasyonu sidofovir içeren mürekkep formülasyonlarının hazırlanmasında kullanılmıştır. Tezin ikinci aşamasında inklüzyon kompleksi ve nanopartiküller kullanılarak printing tekniği için uygun mürekkep formülasyonları hazırlanmış ve selüloz bazlı biyoadezif filme farklı doz ve desenlerde basılmıştır. Tezin son aşamasında ise ilaç basılı filmlerin karakterizasyon çalışmaları, hücre kültürü çalışmaları ve ex vivo çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Hücre kültürü çalışmaları paklitaksel siklodekstrin inklüzyon kompleksi basılı filmlerin hücre canlılığını HeLa hücreleri üzerinde %50, C33a hücrelerinde ise %45'lere düşürdüğü görülmüştür. Ayrıca, karakterizasyon ve ex vivo çalışmalar baskı işleminin filmlerin mekanik dayanıklılığını ve biyoadezif özelliklerinin artırdığını göstermiştir. Bu tez ile viral sebepli servikal kanserin lokal tedavisine yönelik antiviral ve antikanser ilaç taşıyan etkili, güvenilir ve kişiselleştirilebilen ilaç formülasyonu geliştirme yolunda önemli bir adım atılmıştır.