Tumor specific delivery and in vitro-in vivo evaluation of paclitaxel loaded folate-conjugated amphiphilic cyclodextrin nanoparticles
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2015
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: NAZLI ERDOĞAR
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): EREM BİLENSOY
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Meme kanseri dünya çapında kadınlarda en sık görülen ve en öldürücü kanser türüdür. Günümüzde aktif hedeflendirme stratejileri ile birlikte nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler metastatik meme kanserinin tedavisinde ümit verici bir yaklaşım olarak görülmektedir. Bu amaçla dünya ilaç piyasasında 50'den fazla nanoilaç arasından Abraxane, metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılmak üzere ilaç etkinliğini düzeltmek ve Cremophor® ile ilgili yan etkileri azaltmak amacıyla geliştirilmiş, FDA onaylı, Cremophor® içermeyen, albümin-bağlı paklitaksel formülasyonu olarak öne çıkmaktadır. Tez çalışması kapsamında; paklitaksel için meme tümör yüzeyinde fazlaca eksprese edilen folat reseptörlerine aktif hedeflendirme sağlamak amacı ile literatürde ilk kez iki farklı folat konjuge amfifilik siklodekstrin türevleri sentezlenerek, paklitaksel yüklü ve aktif hedeflendirilmiş siklodekstrin nanopartiküller geliştirilmiş ve faktöriyel tasarım yöntemi ile optimizasyonu sağlanmıştır. Nanopartikül formülasyonlarının optimizasyonunu takiben her iki türev için de seçilen nihai parametreleri en uygun formülasyonlar için in vitro karakterizasyon çalışmaları, hücre kültürü çalışmaları ve in vivo çalışmalar yapılarak formülasyonların antitümör etkinlikleri incelenmiştir. Hazırlanan nanopartiküllerin küresel şekilli, 100 nm civarında partikül büyüklüğüne ve etkin ilaç yükleme kapasitesine sahip oldukları, ilk patlama etkisini takiben devam eden 12 saatlik süreçte uzun süreli ve tam bir ilaç salımı gösterdikleri gözlenmiştir. Hücre kültürü çalışmalarında, boş siklodekstrin nanopartiküllerin L929 hücre hattı üzerinde toksisite göstermediği, paklitaksel yüklü nanopartiküllerin 4T1, T47D (folat ekspresyonu düşük) ve ZR-75-1 (folat ekspresyonu yüksek) hücre hatlarında %50 oranında sitotoksisite ile yüksek antikanser etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Hücre içine alım çalışmaları kapsamında floresan mikroskobu ile siklodekstrin nanopartiküllerin hücre içine girişi ve yerleşimi gözlenmiştir. In vivo çalışmalar kapsamında ticari formülasyonla karşılaştırılmalı olarak yürütülen deneylerde histopatolojik değerlendirme ve sağkalım açısından paklitaksel yüklü folat konjuge siklodekstrin-1 (FCD-1) nanopartikülleri en etkin formülasyon olarak bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucu olarak; yeni folat konjuge siklodekstrin nanopartiküllerin daha düşük toksisite ve yüksek etkinlik ile paklitakselin aktif taşınmasında ümit verici alternatif sistemler olduğu düşünülmüştür. Özellikle paklitaksel yüklü FCD-1 nanopartikülleri küçük partikül büyüklüğü, nötral yüzey yükü, yüksek enkapsülasyon etkinliği, kontrollü salım, yüksek sitotoksisite, yüksek hücre içine alım ve hayvan deneylerinde antikanser etkinlik sonucu ile en etkin formülasyon olarak belirlenmiştir. Son olarak, optimum folat konjuge nanopartikül formülasyonu FCD-1, piyasadaki ticari nanoilaç Abraxane ile meme tümörü indüklenmiş fare modelinde karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, sağkalım açısından PCX yüklü FCD-1 nanopartikülleri belirgin derecede daha iyi sonuç vermiştir (p<0.05).