Bazı yeni 2-pirazolin türevlerinin sentezi ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitör aktiviteleri üzerinde çalışmalar

UMUT SALGIN GÖKŞEN

Bazı yeni 2-pirazolin türevlerinin sentezi ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitör aktiviteleri üzerinde çalışmalar

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Kimya A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2015

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: UMUT SALGIN GÖKŞEN

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): NESRİN GÖKHAN KELEKÇİ

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Bu çalışmada 1-[2-(5-sübstitüe-2-benzoksazolinon-3-il)asetil]-3,5-disübstitüefenil-4,5-dihidro-1H-pirazol yapısında kırk iki ve N'-(1,3-disübstitüefenilalliliden)-2-(5-sübstitüe-2-benzoksazolinon-3-il)asetohidrazit yapısın-da dokuz bileşiğin sentezi yapılmış, yapıları spektral verilerle aydınlatılmış, saflıkları elementel analiz ile doğrulanmış ve MAO-A/MAO-B izoformları ile etkileşimleri moleküler yerleştirme kullanılarak incelenmiştir. MAO inhibitör aktiviteleri ve selektiviteleri insan MAO-A ve -B izoformları kullanılarak in vitro testlerle tayin edilmiştir. Bileşik 6 analitik yüksek basınçlı sıvı kromatografisi (YBSK) ile enantiyomerlerine ayrılmış, semipreparatif YBSK ile fraksiyonlar toplanarak polarize ışık düzlemini çevirme açıları bulunmuş ve titreşimsel dairesel dikroizm (TDD) tekniği ile absolü konfigürasyonları tayin edilmiştir. R izomerin S izomere kıyasla daha etkin MAO-A inhibitörü olduğu bulunmuştur. Beş bileşiğin akut ve kronik antidepresan etkileri farelerde Porsolt'un zorlu yüzdürme testi (ZYT) ile değerlendirilmiştir. In vivo deneylerden sonra farelerin beyinleri çıkarılmış ve beyin dokusunda MAO-A, serotonin, dopamin (DA) ve metabolitlerinin düzeylerine bakılmıştır. Bileşikler, beklenenin aksine DA düzeylerini yükseltmiştir. Bunun seçilen tarama dozunun (30 mg/kg) yüksek olmasından kaynaklandığı düşünülmüş ve bu nedenle etkin selektif dozu bulabilmek için doz-yanıt çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca DA düzeyinde meydana gelen bu artışın, farelerin lokomotor aktivitelerini ve dolaylı olarak ZYT deneylerini etkileyip etkilemediğinin değerlendirilmesi için açık alan testi yapılmıştır.