Sıçanlarda adeno ilişkili viral vektör aracılı gerçekleştirilen nigral ve hipokampal alfasinükleinopati modelinde rapamisinin etkileri
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmakoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ELİF ÇINAR
Danışman: Banu Cahide Tel
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Çınar, E., Sıçanlarda Adeno İlişkili Viral Vektör Aracılı Gerçekleştirilen Nigral ve Hipokampal Alfasinükleinopati Modelinde Rapamisinin Etkileri, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2018. Bu tez çalışmasında, bilateral substantia nigra (SN) ve dentat girus (DG)'ta AAV-aracılı alfa-sinüklein (a-sin) aşırı ifadesi sağlanarak, motor ve motor-dışı belirtilerin bir arada görüldüğü bir Parkinson hastalığı (PH) modeli oluşturulması ve bu modelde otofaji indüksiyonuna sebep olan rapamisinin tedavi potansiyelinin değerlendirilmesi hedeflenmiştir. İmmünblotlama ve immünohistokimya yöntemleri ile a-sin ve GFP aşırı ifadesi teyit edilmiş, immünoblotlama çalışmaları ile a-sin enjeksiyonu sonrası yoğun sinaptik kayıp olduğu gözlenmiştir. AAV-aracılı PH modelinde ilk defa denenen rapamisin uygulanmasının ise sinapsları koruyucu etkisi olduğu görülmüştür. A-sin aşırı ifadesinin motor performansa etkisi hafta bazında değerlendirilmiş ve süreç içerisinde kompanzatuvar mekanizmaların devreye girmiş olabileceği gözlenmiştir. Yükseltilmiş artı labirenti testinde; a-sin grubunun anksiyete düzeyinin daha az olduğu, yeni nesne tanıma testi ve Morris su labirenti testlerinde; a-sin enjeksiyon grubunun hatırlamada ve öğrenmede zorluk çektiği, rotarod ve lokomotor aktivite testlerinde; motor performansta kötüleşme olduğu gözlenmiştir. Rapamisin tedavisi sonrası ise öğrenme ve hatırlamada iyileşme gözlenirken, anksiyetede artış, motor performansta ise düzelme olmadığı gözlenmiştir. Rapamisinin, p62 yıkımında artış ile otofaji indüksiyonuna, ancak bir diğer otofaji belirteci olan LC3 I'den LC3 II dönüşümünde azalma ile otofajik yolakta değişikliğe neden olduğu gözlenmiştir. A-sin aşırı ifadesi ile oluşturulan ve motor ve motor dışı belirtilerin ilk defa beraber oluşturulduğu bu PH modeli, rapamisin gibi otofaji indüksiyonuna neden olan ilaçların etkinliğini değerlendirmek için güvenli bir şekilde kullanılabilir. Anahtar kelimeler: Parkinson hastalığı, Alfa-sinüklein, Rapamisin, Motor-dışı semptomlar, Sinaptik kayıp Bu çalışma (TSA-2015-5291) Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimi tarafından desteklenmiştir. AAV-a-sin ve AAV-GFP virüsleri "Michael J. Fox Foundation" tarafından sağlanmıştır.