Fototermal, fotodinamık ve kemodinamık terapi için inorganik nanopartiküllerin sentezi ve karakterizasyonu
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyomühendislik A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ÇAĞIL ZEYNEP SÜNGÜ AKDOĞAN
Danışman: Selis Önel Kayran
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Onkolojide önemli bir sorun olan metastaz ve tedavi direnci, mevcut tedavi protokollerinin etkinliğini sınırlamaktadır. Bakır (Cu), Fenton benzeri tepkime kabiliyeti ve seryum (Ce), yüksek redoks döngüsü ve katalaz benzeri aktivitesi sayesinde tümörün hipoksik mikroçevresine karşı direnci kırma yeteneği ile nanopartiküler terapötik yaklaşımlarda tümör hücrelerine yönelik hasarı artırmak amacıyla yüksek miktarda reaktif oksijen türü (ROS) üretimi kapsamında umut vadeden, ekonomik ve kolay temin edilebilen malzemeler olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, kanser tedavilerindeki mevcut sınırlamaları bertaraf etmek amacıyla Cu ve Ce temel alınarak çok işlevli sinerjistik terapi ajanları tasarlanmıştır. Mezogözenekli bakır (II) oksit nanoçubukları ve içi boş seryum dioksit nanopartikülleri şeklinde tasarlanan bu ajanlar, kemodinamik, fotodinamik, fototermal ve açlık terapilerini bir araya getirerek tümör hücrelerine karşı güçlü bir sinerjistik etki göstermiştir. Nanoçubuk ve nanopartiküllerin yüzeyinde gerçekleştirilen modifikasyonlar sayesinde, hidrojen peroksit üretimi, katalaz benzeri aktivite, oksijen kabarcıklarının oluşumu ve ısı üretimi gibi çoklu fonksiyonlar elde edilmiştir. Bu sayede, tümör mikroçevresindeki oksidatif stresi arttırarak hücre ölümünü tetikleyen bir ortam oluşturulmuştur. Ayrıca, glikoz tüketimi yoluyla indüklenen açlık terapisi, tümör hücrelerinin enerji metabolizmasını bozarak tedaviye duyarlılığı artırmıştır. Mezogözenekli bakır (II) oksit nanoçubukları (CuO), polimerik nanopartiküller üzerinde heterojen çekirdeklenme yoluyla üretilmiştir ve CaO2 nanokabuğu ile fonksiyonelleştirilmiştir (CuO@CaO2). Nanokabuğun sulu ortamda parçalanmasıyla oluşan H2O2 ile Cu(I)/Cu(II) döngüsü aktif hale getirilmiş ve glutatyon (GSH) tüketimi önemli ölçüde artırılmıştır. H2O2'nin katalaz benzeri aktivite sonucu parçalanmasıyla oluşan O2 kabarcıkları CuO@CaO2 nanoçubukları iterek nanomotor gibi hareket etmelerini sağlamıştır. Bu nanoyapılar katalaz aktivitesine ek olarak peroksidaz ve oksidaz benzeri aktiviteler göstermiştir. CuO@CaO2 nanoçubuklarının peroksidaz benzeri aktivitesi, kendiliğinden oluşan H2O2'nin kullanımıyla toksik hidroksil (•OH) radikallerinin üretimini artırarak, tümör mikroçevresindeki kemodinamik etkiyi güçlendirmiştir. Nanoçubuklar, yakın kızılötesi (NIR) lazer ışınımı uygulandığında yüksek sıcaklık artışı sonucu fototermal dönüşüm özellikleri sergilemiştir. FTT etkisiyle GSH tüketimi ve •OH radikallerinin daha etkili üretimi sağlanarak kemodinamik fonksiyon geliştirilmiştir. Terapötik potansiyel, nanoçubuklara klorin e6 (Ce6) yüklenerek T98G hücrelerine karşı değerlendirilmiştir. CuO@CaO2@Ce6 nanoçubukları kullanılarak fotodinamik (FDT), fototermal (FTT) ve kemodinamik (KDT) terapi sinerjik kombinasyonu, in vitro koşullarda %90 üzerinde hücre ölümüyle sonuçlanmıştır. Tümör mikroçevresindeki oksijen seviyesini daha da artırmak amacıyla katalaz benzeri aktivite gösteren içi boş ve mezogözenekli CeO2 nanopartikülleri (H-CeO2), aşamalı şekil şablonlama protokolü kullanılarak sentezlenmiştir. Bu nanopartiküllere adsorpsiyon yoluyla Ce6 bağlanmış ve yüzeyleri ince bir polidopamin (PDA) tabakası ile kaplanmıştır. PDA kabuğu, 808 nm dalga boyunda NIR lazer ışınımıyla FTT dönüşüm sağlamıştır. H-CeO2@Ce6@PDA nanopartiküllerine glikoz oksidaz (GOx) enzimi immobilize edilmesiyle tümör mikroçevresindeki glikoz, H2O2 ve glukonik aside dönüştürülmüştür. Glikozun, tümör için toksik olan •OH radikaline dönüşmesi nanopartiküllerin KDT etkisi olduğunu göstermiştir. Glikoz tüketimi tümör hücrelerinde açlığa neden olmuş ve tümör mikroçevresinde reaktif oksijen türlerinin üretimini artırarak FDT etkinliğini arttırmıştır. Kanser tedavisinde herhangi bir ilaç kullanılmadan açlık, fotodinamik ve fototermal terapilerin in vitro sinerjistik etkisi, T98G glioblastoma hücreleri üzerinde test edilmiş ve %90 hücre ölümüyle sonuçlanmıştır. Sonuç olarak, tez kapsamında kanser tedavisi için iki yeni sinerjistik terapi ajanı geliştirilmiştir ve bu araçlar etkili tedavi stratejileri geliştirmek için önemli bir adım teşkil etmektedir.