Silikozis hastalarında sfingolipid metabolizmasının araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: NESLİHAN KAPLAN
Danışman: Suna Sabuncuoğlu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Silikozis, SiO2 patiküllerinin uzun süreli olarak inhale edilmesi sonucu akciğerlerde ortaya çıkan zamanla ilerleyerek kalıcı bir hasara yol açan, kronik inflamatuvar bir meslek hastalığıdır. Türkiye'de her yıl çok sayıda yeni silikozis vakası teşhis edilmektedir. Lipitler, hücre zarının önemli fonksiyonel bir parçası olmanın yanında organizmada karbonhidratlardan sonraki yakıt kaynağı olarak kullanılan bileşiklerdir. Sfingolipidler, hücre zarı yapısının temel bileşenlerinden olan bir lipit alt grubudur ve aynı zamanda çeşitli hücresel süreçlerin düzenlenmesinde, birçok hastalığın patogenezinde rol oynayan biyoaktif moleküllerdir. Lipit metabolik yolaklarının aydınlatılması ile sfingolipidlerin biyolojik rolleri ortaya konmuş, ayrıca, sfingolipidlerin pekçok inflamatuvar hastalıkta rol oynadığı gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında, silikozis hastalarında sfingolipid metabolizma yolağındaki önemli moleküllerin ve belirli anahtar enzimlerin düzeylerindeki olası değişikliklerin metabolomik ve in siliko yöntemlerle desteklenerek değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, silikozis hastalarından toplanan plazma örneklerinde kontrol grubu ile karşılaştırmalı olarak analizler gerçekleştirilmiştir. Öncelikle, sfingolipid yolağı ile ilişkili metabolomlar GC-MS tabanlı hedeflenmemiş metabolomik analizler ile tanımlanmıştır. Daha sonra, sfingolipid yolağına ilişkin hedefli lipidomik analizler kapsamında N-palmitoil-D-eritro-sfingozilfosforilkolin, N-stearoil-D-eritro-sfingozilfosforilkolin, N-palmitoil-D-eritro-sfingozin, N-stearoil-D-eritro-sfingozin, N-araşidoil-D-eritro-sfingozin, N-behenoil-D-eritro-sfingozin ve N-lignoseroil-D-eritro-sfingozin düzeyleri LC-MS/MS ile ölçülmüştür. Bu analizleri takiben, asit sfingolipid yolağında anahtar moleküllerin üretiminde önemli rol alan seramidaz, nötral sfingomiyelinaz, sfingozin kinaz-1 ve sfingozin-1-fosfat liyaz-1 enzim düzeyleri ticari kitler kullanılarak değerlendirilmiştir. Ayrıca, SiO2'nin sfingolipid metabolizma yolaklarında rolleri olan önemli enzimlerle olası etkileşimleri moleküler kenetleme kullanılarak in siliko olarak ortaya konmuştur. Sonuçlarımız, silikozis hastalarında kontrol grubuna kıyasla ölçülen sfingomiyelin ve seramid düzeylerinin arttığını, enzim düzeylerinin ise azaldığını göstermiştir. Metabolomik çalışmalar, silikoziste yağ asidi ve sfingolipid metabolizması dahil olmak üzere farklı yolakların değiştiğini göstererek sonuçlarımızı desteklemiştir. Ayrıca SiO2 ile enzimler arasındaki olası etkileşim moleküler modelleme ile doğrulanmıştır. Bu çalışma ile silikozis hastalığında sfingolipid metabolizması ile ilişkili yolakların etkilendiği gösterilmiştir. Bu tez çalışmalarının söz konusu mekanizmaların anlaşılması ile farklı terapötik yaklaşımların geliştirilmesine, sfingolipid yolağıyla ilişkili moleküllerin silikozis de dahil pnömokonyozlar için biyobelirteç potansiyelinin ortaya konmasına ve bu ilerleyici hastalığın daha iyi yönetilmesine katkı sunabileceği değerlendirilmiş olup, vaka sayısınin artırıldığı daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.