Limb-girdle Kas Distrofisi 2R (LGMD2R)'de Mekanotransdüksiyonun Rolünün Araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi (Türkçe), Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Şeyda Ünsal
Danışman: Pervin Rukiye Dinçer
Özet:LGMD2R (MIM 601419) geç başlangıçlı ve yavaş ilerleyen ultra-nadir bir hastalık olup desmin proteininin lamin B bağlanma domaininin bozulmasına neden olan bir splice site mutasyonu ile özdeşleşmiştir. Hücrelere gelen mekanik iletinin biyokimyasal sinyale dönüşme işlemine mekanotransdüksiyon denir. Bozulan mekanotransdüksiyon sinyalinin etkileri kas distrofileri de dâhil olmak üzere birçok hastalıkta gözlenmektedir. LGMD2R'de ortaya çıkan mekanotransdüksiyon hasarını göstermek için kontrol ve hastaya ait hücreler, Flexcell Tension System kullanılarak mekanik yükleme uygulanmıştır. Öncelikle MAPK yolağı incelenmiştir. ERK1/2 aktivitesinde ve ERK1/2 hedef genlerinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Sadece mekanosensitif bir gen olan EGR1 ifadesinde hastada azalış olduğu görülmüştür. Devamında iskelet kası mekanotransdüksiyonunda kilit rolü olan YAP incelenmiştir. YAP stres koşullarında çekirdekte yerleştiğinden, kontrol iskelet kasında çekirdeklerinin %37,5'i YAP içerirken bunun LGMD2R'de %15,1'e düştüğü gösterilmiştir. Bununla birlikte statik durumda hastada p-YAP miktarında 1,5 kat artış gözlenmiştir. Hastada mekanik yüklemeden sonra ise hem p-YAP hem de t-YAP miktarında eş zamanlı azalış olduğu bulunmuştur. Ek olarak YAP tarafından kontrol edilen genlerin ifade düzeyleri araştırıldığında, hepsi hastada mekanik yükleme ile artarken kontrol ile karşılaştırıldığında CTGF ve C-MYC'de azalış olduğu, DIAPH1 ve MYL9'da ise değişim olmadığı gözlenmiştir. Özetle, hastada bazal seviyede YAP aktivitesinin düşmesi ile birlikte, hasta hücrelerinin mekanik yüklemeye yeterli düzeyde cevap veremediği gösterilmiştir. İlginç olarak ANKRD1 ve ANKRD2'nin S izoformunun ifadelerinde artış bulunmuştur. Bu artışın nedeninin LGMD2R'de bozulan mekanotransdüksiyon sinyaline karşılık gelişen koruyucu bir mekanizma olabileceği düşünülmektedir. Bu tez TÜBİTAK tarafından desteklenmiştir (214S174).