Kondanse 1,4-dihidropiridin türevlerinin sentezi ve L-/T-tipi kalsiyum kanalları üzerine etkileri
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HANDE AYGÜN CEVHER
Danışman: Miyase Gözde Gündüz
Özet:1,4-Dihidropiridinler (DHP) farklı kalsiyum kanal alt tiplerinin önemli blokörleri olup; kardiyovasküler ve nörofizyolojik hastalıklara karşı büyük terapötik değere sahiptir. Bu tez kapsamında, kalsiyum kanallarının selektif veya kovalent inhibitörleri olarak on altı adet DHP temelli hekzahidrokinolin türevlerinin tasarımı ve sentezi bildirilmiştir. Bu bileşikler (HM1-16), 4,4-dimetil-l,3-siklohekzandion, sübstitüe salisilaldehit, uygun alkil asetoasetat (benzil asetoasetat veya 2-(metakriloiloksi)etil asetoasetat) ve amonyum asetatın reaksiyonuyla, mikrodalga ışıması altında modifiye Hantzsch reaksiyonuna göre elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları, IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumu ile karakterize edilmiştir. Ayrıca, HM8 ve HM12'nin öngörülen kimyasal yapıları X-ışınları analizi ile de aydınlatılmıştır. Hedef bileşiklerin L- ve T-tipi kalsiyum kanalları akım inhibisyon oranı patch clamp tekniği kullanılarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, bileşiklerin ester yan zincirine Michael akseptör grubu getirilmesiyle kalsiyum kanallarının kovalent inhibitörlerinin elde edilebileceğini ilk kez göstermiştir. Bileşikler ile L-tipi kalsiyum kanalının DHP bağlanma bölgesi içindeki sistein amino asiti (Cys1492) arasındaki öngörülen kovalent bağlanma; doking, farmakofor analiz ve glutatyon reaktivite testiyle desteklenmiştir. Anahtar Kelimeler: 1-4-Dihidropiridin; hekzahidrokinolin; kalsiyum kanalları; kovalent bağlanma; moleküler modelleme