HIV-1 proteaz enziminin inhibitörleriyle etkileşimi esnasındaki konformasyonel değişikliklerin teorik incelemesi ve yeni analogların tasarımı
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE SENEM AVAZ
Danışman: Vildan Gürsoy
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:HIV Proteaz enzimi, HIV virüsünün yayılmasında en etkili yapıdır. Bu enzimin inhibe edilmesi sonucunda, virüsün diğer hücrelere saldırması ve yayılması durdurulmuş olacaktır. HIV Proteaz inhibitörlerinin kombine terapide kullanımına 1995 yılında başlanmıştır.Günümüzde AIDS tedavisinde kullanılan HIV Proteaz(PR) ilaçlarının (inhibitörlerin) çoğu, peptidomimetik yapıya sahiptir ve enzimin ? substrat bağlanma bölgesine? bağlanır. Ne yazık ki, bütün bu ilaçlara karşı virüsün direnç geliştirmiş ve ilaçların etkisi giderek azalmıştır. Bu nedenle yeni daha etkili peptidomimetrik inhibitörlere veya proteaz enzimindeki substrat bağlanma bölgesi dışında alternatif bölgeleri hedefleyen yeni ilaçlar tasarlanmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Son yıllardaki araştırmalar, Proteaz enziminin ? kanat bölgesi? kısmını hedef alan ilaçların tasarlanmasına yönelmiştir. Yapılan çalışmalar, beta-laktam bileşiklerinin enzimin yeni hedef bölgesi olan ? kanat bölgesi? ile etkileştiğini göstermiştir.Bu çalışmanın ilk aşamasında X-Ray yapısı bilinen 14 HIV-Proteaz kompleksi için, 3 ayrı doking yönteminin; FlexX, Autodock (AD) ve Autodock (AD) Vina, validasyonu yapılmıştır. Literatürde, sadece HIV PR test seti için yapılmış herhangi bir doking programlarının karşılaştırılması ve validasyon çalışması bulunmamaktadır. Test seti içinde 7 çift FDA onaylı ilaç; Ritonavir, İndinavir, Nelfinavir, Darunavir, Saquinavir, Lopinavir ve Tipranavir ve bu ilaçların HIV PR enzimiyle kompleksleşmiş yapılarının X-Ray koordinatları bulunmaktadır. Her kompleks çifti enzimin doğal ve/veya mutant (aktif bölge aminoasitleri dışında) yapısını içermekte ve bunlar enzimin ? substrat bağlanma bölgesine? ile etkileşmektedir. Hesaplamalarda, HIV-Proteaz enziminin ?substrat bağlanma bölgesi?nde yer alan aminoasitlerin için ligandın 6.5 A etrafı aktif bölge (doking yapılacak bölge) olarak seçilmiştir. Uygun parametreler saptandıktan sonra, deneysel X Ray yapısı ile hesaplama sonucunda elde edilen iki yapı RMSD sonuçlarının karşılaştırılması ile yöntemin doğruluğu test edilmiştir. İncelenen üç yöntem arasında yapılan karşılaştırmalar sonucunda, HIV Proteaz enzimi için AD Vina'nın en iyi sonucu verdiği bulunmuştur.Çalışmanın ikinci kısmında, literatürde hiçbir hesapsal çalışmanın yer almadığı, yeni hedef bölge ? kanat bölgesi? için doking işlemleri yapılmıştır. Bu amaçla, literatürde deneysel aktiviteleri bilinen beta-laktam bileşiklerine, AD Vina programı ile HIV-PR enziminin etkileştiği bölgeyi araştırmak için serbest doking hesaplamaları yapılmış ve beta-laktam bileşikleri için enzimin hedef bölgesinin ?kanat bölge? olduğu bulunmuştur. Hesaplama sonucunda elde ettiğimiz değerler ile deneysel aktivite değerleri arasında çok yüksek bir uyum gözlenmiştir.Çalışmanın son aşamasında ise hem kendi sentezlediğimiz hem de ZINC veri bankası kullanılarak hazırlanan veri seti için görsel ligand taraması yapılmıştır. Yapılan hesaplamalar sonucunda, sentezlediğimiz bileşiğin yüksek aktiviteye sahip, ümit verici bir aday inhibitör olabileceği bulunmuştur.Araştırma sonucunda elde ettiğimiz veriler, hem yeni doking programlarının yazılımı ve test edilmesine hem de enzimin alternatif ? kanat bölgesi? ile etkileşecek yeni ve etkili aday inhibitörlerin tasarlanmasına ve sentezlenmesine katkıda bulunacaktır.