Spinal müsküler atrofi patogenezinde rol alan genetik düzenleyicilerin ifade analizi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2013
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: İNCİ HANDE YENER
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): DİDEM DAYANGAÇ ERDEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Spinal müsküler atrofi (SMA) otozomal resesif olarak kalıtılan ve alfa motor nöron dejenerasyonuna neden olan çocukluk çağı hastalığıdır. Hastaların % 95 -98?inde SMN1 geni 7. ve 8. ekzonlarda homozigot delesyon saptanmasına rağmen, klinik seyirlerinin farklı olması, SMA fenotipini etkileyen genetik düzenleyicilerin varlığını düşündürmektedir. Tez çalışması kapsamında, SMN1 gen delesyonuna sahip, farklı klinik tip ve yaştaki 11 SMA hastası ile 4 aile içerisinde yer alan SMA?lı kardeşlerde, akson uzama hatalarını düzelttiği bilinen plastin 3 (PLS3) ve nöritin 1 (NRN1) gen ifade düzeylerinin kan dokusunda araştırılması ve fenotipi modifiye edici rollerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Gen ifade analiz sonuçlarına göre, pediatrik tip III grubuna ait olan ve benzer klinik bulgular gösteren H6, H8?de PLS3 gen ifade düzeylerinin yakın olduğu (3.5-3.6 kat) saptanmıştır. Ancak bu iki hastaya göre, klinik bulguları daha hafif olan H1?de ise, PLS3 ve NRN1 gen ifade düzeylerinin düşük olduğu tespit edilmiş olup, bu hastanın fenotipi üzerinde başka genlerin etkili olabileceği düşünülmektedir. Erişkin tip III grubunda ise, hastalık seyri hafif olan 2 hastada (H5, H9), PLS3 ve NRN1 gen ifadelerinin yüksek olduğu (0.9-1.6 kat) tespit edilmiş olup, bu iki genin hastaların fenotipini modifiye edebileceği düşünülmektedir. Aynı grupta yer alan H3 ve H4?ün kas güçsüzlük derecelerinin benzer olmasının yanı sıra, PLS3 ve NRN1 gen ifade düzeylerinin de yakın olduğu tespit edilmiştir. Ancak H3, H4 ile benzer klinik gösteren H2?de NRN1 gen ifadesinin yüksek olduğu (1.1 kat) saptanmış olup, hastanın fenotipi üzerinde NRN1 geninin etkili olabileceği düşünülmektedir. Bir tip II ve iki tip I SMA hastalarında ise, beklenilenin aksine, PLS3 gen ifade düzeylerinin yüksek olduğu (2.1- 2.6 kat) gözlenmiştir. Çalışma grubuna dâhil edilen, 1.ailedeki hafif seyirli kardeşte ağır seyirli kardeşe göre NRN1 gen ifade düzeyinin yüksek olduğu (1.4 kat) tespit edilirken, 2.ailede yer alan hastalık seyri hafif olan kardeşte de PLS3 ve NRN1 gen ifadelerinin, ağır seyirli kardeşlerine göre arttığı (1.8-2.7 kat) saptanmıştır. 3.ailede, klinik ciddiyeti benzer olan kardeşlerde PLS3 geninin aynı oranda ifadesinin olduğu gösterilmiştir. 4.ailede ise, PLS3 ve NRN1 dışında başka genlerin fenotipi etkileyebileceği düşünülmektedir. Bu çalışma ile SMN1 gen delesyonuna sahip hastalarda PLS3 ve NRN1 gen ifade düzeyleri belirlenerek, hastalık üzerinde fenotipi modifiye edici etkileri gösterilmiştir. Anahtar Kelimeler: SMA, genetik düzenleyici, gen ifade düzeyi, Plastin 3, Nöritin 1