Meme kanseri hücrelerinde PI-103 inhibitörünün aktive reseptör tirozin kinaz ekspresyonuna etkisinin incelenmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Temel Onkoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MUSTAFA EMRE GEDİK
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): AYŞE LALE DOĞAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Meme kanserinde, PI3K/Akt/mTOR sinyal yolağının onkojenik aktivasyonuna sıklıkla rastlanılmaktadır. PI3K inhibitörleri, tirozin kinaz inhibitörleri ve/veya monoklonal antikorlar ile yapılan sinyal yolağı inhibisyonu, RTK ekspresyonlarında ve aktivasyonlarında artışa yol açmaktadır. Bu çalışmada, HER2+, PTEN ve PIK3CA mutasyonu taşımayan SKBR3 insan meme kanseri hücre dizisinde, PI3K/mTOR dual inhibitörü olan PI-103, Akt inhibitörü AKTi ve mTOR inhibitörü Rapamisin'in HER2 ve HER3 mRNA ekspresyon düzeylerine etkisi incelendi. AKTi ve PI-103'ün 8 ve 24 saatlik inkübasyonları sonucunda HER2 ve HER3 mRNA düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Rapamisin ise, 24 saatlik inkübasyon sonucunda, hem HER2 hem de HER3 mRNA ekspresyonunda istatistiksel olarak anlamlı bir artışa sebep oldu (p<0,05). Bu sonuç, Rapamisin'in bu hücrelerde re-aktivasyonu tetikleyici etkisine işaret etmektedir. Çünkü, SKBR3 hücrelerinde Rapamisin ile HER3 protein sentezinin de arttığı gösterilmiştir. Çalışmamızda, daha sonra, PI-103'ün aktive reseptör tirozin kinaz (p-HER2 ve p-HER3) ekspresyonlarına etkisi zamana bağlı olarak incelendi. Dual inhibitörün, kontrol hücrelerinde izlenen fosfoprotein paternini değiştirmediği saptandı. SKBR3 hücrelerinde, aktive RTK düzeylerinin değişmemesi, total protein düzeylerinin ilaçtan etkilenmemesi ile uyumlu bulundu. Sonuç olarak, HER2+ SKBR3 hücrelerinde, en güçlü onkojenik sinyal iletim yolağı olan PI3K/Akt/mTOR'un PI-103 ile zamana bağlı olarak inhibisyonu HER2 ve HER3 ekspresyonunu ve re-aktivasyonunu tetiklememektedir. Ancak, kalıcı sinyal inhibisyonu yapamayan bu ajanın potent anti-tümöral etkiyi sağlamak için diğer inhibitörler ile kombinasyonuna ihtiyacı olduğu akılda tutulmalıdır.