Nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlarla alevlenen hava yolu hastalığında (N-ERD) platelet-lökosit kümelerinin rolünün araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SELCAN GENÇ
Danışman: İbrahim Çağatay Karaaslan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlarla alevlenen hava yolu hastalığı (N-ERD), ağır astım ve nazal polip oluşumu gözlenen kronik rinosinüziti olan hastalarda, aspirin ve diğer seçici nonsteroid anti-inflamatuvar ilaç alımı sonrası ağır klinik semptomlar gösteren heterojen bir hastalıktır. Hastalık erişkin dönemde tanı almakta ve semptomlar zaman içinde gelişerek kendini göstermektedir. Hastalığın farkındalığının düşük olması nedeniyle görülme sıklığına yönelik bildirilen veriler kesinlik taşımamaktadır. Ancak, toplum genelinde N-ERD görülme sıklığının erişkin astımlı hastalarda ortalama %7 iken ağır astımlı hastalarda %15 olduğu tahmin edilmektedir. N-ERD hastalarında aspirin ve nonsteroid anti-inflamatuvar ilaç (NSAİİ) alımı sonrasında siklooksijenaz-1 (COX-1) enzim aktivitesinde kalıcı bir inhibisyon gerçekleşmektedir. Bu durum; araşidonik asit (AA) metabolizmasını 5-lipoksijenaz (5-LO) yönünde kaydırarak güçlü lipid mediyatörleri sınıfından olan sisteinil lökotrienlerin (CysLT) aşırı artmasına neden olmaktadır. Ayrıca, N-ERD patogenezinde önemli olduğu belirtilen Prostaglandin D2 (PGD2) lipid mediyatörünün, pro-inflamatuvar özellik sergileyerek N-ERD hastalığında ciddi artış gösterdiği; Prostaglandin E2 (PGE2)'nin ise anti-inflamatuvar özellik göstermesi ile N-ERD hastalığında kritik seviyelerde olduğu bilinmektedir. Son dönemde yapılan çalışmalar N-ERD hastalarında platelet-lökosit kümelerinin varlığına dikkat çekmektedir. Özellikle N-ERD patogenezinde normal koşullar altında tek başlarına CysLT üretemeyen plateletler, P-selektin, GPIIb / IIIa (Glikoprotein CD41/CD61) ve CD40 ligand gibi yüzey reseptörleri aracılığıyla lökositler üzerinde bulunan P-selektin glikoprotein ligand 1 (PSGL-1), Makrofaj adezyon molekülü-1 (Mac-1) ve CD40 ile birleştikten sonra CysLT üretimine katkı sağlayabilmektedirler. Aspirin desensitizasyonu (AD), mast hücre aktivasyonu ve CysLT üretimi ile karakterize edilen bir astım fenotipi olan N-ERD için mevcut tek hedefli tedavidir; AD'yi takiben günlük aspirin uygulaması, birçok hastanın klinik seyrinde önemli bir iyileşme ile sonuçlanmıştır. Yakın tarihli bir çalışmada, N-ERD hastalarının %83,5'inin herhangi bir önemli komplikasyon olmaksızın desensitizasyonu tolere edebildiği gösterilmiştir. Aspirin duyarsızlaştırma ve günlük yüksek doz aspirin uygulaması N-ERD'li hastaların çoğu için başarıyla sonuçlansa da tüm hastalarda bu başarıya ulaşılamamakta ve diğer tedavi çeşitlerine de gereksinim duyulmaktadır. Ayrıca, AD tedavisinin N-ERD hastalarında platelet-nötrofil kümeleri üzerindeki etkisi ve bu etkinin hastalık patofizyolojisi ile ilgisi bilinmemektedir. Ancak literatürde alternatif anti-platelet odaklı tedavilere yönelen ve N-ERD patogenezinde önemli olan platelet-lökosit kümelerinin nedenlerini araştıran çalışmalar da bulunmaktadır. Tez kapsamında, AD uygulanan ve uygulanmayan N-ERD hastalarının kanındaki nötrofillere yapışan plateletlerin seviyeleri belirlenerek astımlı ve sağlıklı bireylerle karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın amacı, platelet-nötrofil kümelerinin ve potansiyel olarak bu kümeleşmeyle ilişkili moleküllerin N-ERD patogenezindeki rolünü araştırmaktır. Yapılan çalışmalar sonucunda, AA metabolitlerinden biri olan platelet türevli 12-HETE'nin seviyesi, platelet-nötrofil kümelerinin yüzdesi, sP-selektin ve PF4'ün plazma seviyeleri, sağlıklı kontrollere kıyasla N-ERD hastalarında önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde bulunmuştur. Ayrıca, platelet-nötrofil kümelerinin yüzdesi ile üriner LTE4 konsantrasyonu pozitif korelasyon göstermiştir. Ancak, N-ERD hastalarına uygulanan AD tedavisi platelet-nötrofil kümelerinin yüzdesini değiştirmemiştir. Bu bulgulara dayanarak, N-ERD'li hastalarda platelet aktivasyonunun baskılanmasının, hastalık patogenezi için potansiyel bir terapötik hedef olabileceği düşünülmektedir.