Seskimustard maruziyeti sonucu oluşan makromoleküler katım ürünlerinin tanımlanması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MUHARREM CENK

Danışman: Suna Sabuncuoğlu

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Seskimustard (Q; 1,2-bis(2-kloroetiltiyo)etan), yüksek vezikan etkisi ve düşük buhar basıncı nedeniyle çevresel kalıcılığı yüksek bir kükürtlü hardal bileşiğidir. Yapısal analoğu olan HD'ye benzer şekilde, canlı sistemlerde nükleofilik biyomoleküllerle kovalent bağlar oluşturarak toksik etkiler göstermektedir. Ancak HD'den daha toksik olan Q'nun biyotransformasyonu ve toksisitesine yönelik literatürde sınırlı çalışma bulunmaktadır. Bu tezde, Q maruziyetinin özgül biyobelirteçleri olabilecek GSH ve DNA ile oluşturduğu konjugat ve katım ürünlerinin kütle spektrometrik yöntemlerle tanımlanması ve biyolojik sistemlerde doğrulanması amaçlanmıştır. Q'nun GSH ve sistein (Cys) ile reaksiyonları sonucu dört konjugat (GSH-ETETE-GSH, HETETE-GSH, HETETE-Cys, Gua-ETETE-Cys) sentezlenmiş, DNA bazlarıyla yapılan in vitro tepkimelerle üç katım ürünü (HETETE-Ade, HETETE-Gua, Gua-ETETE-Gua) elde edilmiş ve LC-HRMS ile tanımlanmıştır. Tanımlanan yapıların analitik izlenebilirliği, 25, 50, 100 ve 250 µM Q'ya maruz bırakılan HaCaT hücre kültürü örneklerinde LC-MS/MS ile değerlendirilmiştir. Dört konjugatın tamamı aynı anda yalnızca 250 µM Q'ya maruz kalan hücrelerin lizatlarında, DNA katım ürünleri ise tüm doz gruplarında tespit edilmiştir. Böylece her iki metabolit grubunun da biyolojik sistemde oluştuğu doğrulanmıştır. Elde edilen bulgular, Q'nun tiyol grubu içeren küçük moleküller yanı sıra DNA bazları ile de yüksek özgüllükte reaksiyon vererek stabil alkilasyon ürünleri oluşturduğunu göstermektedir. Tanımlanan bu yapılar, tez kapsamında yapılan çalışmalar ile Q maruziyetinin retrospektif doğrulanmasında kullanılabilecek potansiyel biyobelirteçler olarak literatüre kazandırılmıştır. Bu çalışma, seskimustard'ın biyotransformasyon yolaklarının ve toksikolojik özelliklerinin anlaşılmasına katkı sunmakta, gelecek çalışmalara alt yapı oluşturmaktadır.