Kanser tedavisinde kullanılacak aktif hedeflendirilmiş farmasötik nanotaşıyıcılar
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: CAN SARISÖZEN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): İMRAN VURAL
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Sarısözen, C. Kanser Tedavisinde Kullanılacak Aktif Hedeflendirilmiş Farmasötik Nanotaşıyıcılar, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Teknoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2012. Hedeflendirilmiş çeşitli nanotaşıyıcıların kullanımı nanotıpta en önemli alanlardan biri durumuna gelmiştir. Bu taşıyıcılar, çeşitli ilaç ve/veya görüntüleme maddelerini taşıyan nanobüyüklükteki materyallerdir. Hedeflendirilmiş taşıyıcılar ile lokal ilaç konsantrasyonunu artırıp, kontrollü ilaç salımı sağlamak da mümkündür. Bu tür nanotaşıyıcılar için olası hedefler arasında tümörler en çok incelenen konudur. Güncel kanser tedavi yöntemleri, cerrahi uygulama ve sağlıklı hücreleri de öldüren ve hastada toksisiteye neden olan radyasyon ve kemoterapötik ilaç uygulamasını içermektedir. Bundan dolayı, bu tür ilaçların nanotaşıyıcı şeklinde kanser hücrelerine aktif hedeflendirilmesi önemlidir. Taxus brevifolia'dan elde edilen bir diterpenoid olan Paklitaksel, baş-boyun, karaciğer, yumurtalık ve göğüs kanserlerinin tedavisinde kullanılan hücre replikasyonunu inhibe eden güçlü bir mitotik inhibitördür. Sudaki çözünürlüğü çok düşüktür. Bu nedenle, günümüzde Kremofor EL ve etanol 1:1 (h/h) oranındaki karışımları ile yapılan ve i.v. uygulamadan önce salin ile seyreltilen formülasyonu kullanılmaktadır. Bununla birlikte, bu Kremofor EL:etanol karışımı nörotoksisite, nefrotoksisite ve aşırı duyarlılık gibi ,istenmeyen ciddi yan etkilere neden olmaktadır. Bu sorunları azaltmak amacı ile çeşitli paklitaksel ilaç taşıyıcı sistemler araştırılmaktadır. Bu tezde, Paklitaksel' in sudaki çözünürlüğünü ve biyoetkinliğini artırmak için miseller formülasyonları hazırlanmıştır. Ayrıca, Paklitaksel' in alımı ve farmakolojik etkinliği spesifik ligandlar ile konjuge edilerek incelenmiştir. Paklitaksel yüklü misellerin hazırlanması için, polietilen glikol fosfatidiletanolamin (PEG-PE) kullanılmıştır. Bu misellerin hücre içerisine alımını kolaylaştırmak için hücre penetrasyonu sağlayan TAT ve hedeflendirme için de 2C5 monoklonal antikoru formülasyonlara eklenmiştir. Çok iyi bilindiği gibi, çoğu kanser hücrelerindeki MDR'den (Çoklu İlaç Direnci) dolayı, pek çok antikanser maddeler kemoterapide çok etkin değildirler. İn vitro hücre çalışmalarında MDR' nin ana nedeni olarak P-gp' nin tanımlanmasından sonra, P-gp' nin inhibisyonu için daha etkin tedavi yöntemleri üzerinde çok yoğun çalışmalar yapılmaktadır. Bu amaçla formülasyonlara P-gp inhibitörleri eklenmiştir. Misel büyüklüğü, zeta potansiyel, miseller çözünürlük, enkapsülasyon etkinliği ve in vitro salım gibi in vitro karakterizasyon çalışmaları yapılmıştır. Hücre kültürü teknikleri kullanılarak, sitotoksisite ve antikanser etkinlik çalışmaları direnç gelişmiş ve gelişmemiş hücrelerde incelenmiştir. Paklitaksel ile birlikte farklı P-gp inhibitörleri miseller içerisine yüksek oranda yüklenebilmiştir. Paklitaksel' in sudaki çözünürlüğü bu sayede 0,3 ?g/mL'den 1095 ?g/mL'ye çıkartılabilmiştir. İki etkin maddeyi birlikte içeren formülasyonlarda kanser hücrelerine karşı sitotoksisite, P-gp inhibisyonu sayesinde daha yüksek bulunmuştur. TAT peptid ile modifiye edilen miseller yüksek hücresel alım göstermiştir. Bununla birlikte, sitotoksisite 2C5 ile modifiye misellerde daha yüksek bulunmuştur. Elde edilen sonuçlara göre antikanser etkin madde ile birlikte bir P-gp inhibitörü içeren ve aktif hedeflendirme ligandı ile modifiye edilmiş olan misel formülasyonları ile Paklitaksel direncinin önüne geçilebilmiştir.Anahtar Kelimeler: Misel, Paklitaksel, P-gp, çoklu ilaç direnci, siklosporin, elakridar, TAT peptit, 2C5 monoklonal antikorDestekleyen Kurumlar: TÜBİTAK (SBAG 109S106)