Metastatik meme kanseri hücrelerinde mTOR üzerinde etkili bazı mekanizmaların araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERVE UĞUR
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): AYŞE KEVSER ÖZDEN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Meme kanseri patogenezinde reseptörler ve sinyal yolaklarının önemli rol oynadığı bilinmektedir. Hücre proliferasyonunda merkezi rol oynayan ve diğer sinyal yolakları ile etkileşim içerisinde olan mTOR, metastatik üçlü negatif insan meme kanseri olan MDA-MB- 231 hücre hattında hedef olarak seçilmiştir.Kanser hücrelerinde malin fenotipin ortaya çıkmasında iyon kanalları ve reseptörlerin aşırı eksprese olarak katkıda bulunduğu saptanmıştır. Bunlara arasında voltaj kapılı sodyum kanalının neonatal alternatif kırpılma ürünü nNav1.5 ve Noç-4 moleküllerinin mTOR üzerindeki etkilerinin belirlenmesi hedeflenmiştir.Bu amaçla nNav1.5 inhibitörü olarak fenitoin, Noç-4 inhibitörü olarak da γ-sekretaz inhibitörü kullanılmıştır. Bunların mTOR üzerindeki etkileri mTOR'un özgül substratları olan S6K ve 4E-BP1'in fosforillenmiş aktif formlarının ekspresyonları zamana bağlı olarak "Western Blot" yöntemi ile saptanmıştır. Fenitoin mTOR'un özgül substratlarının p-70s6k p-4E-BP1 ekspresyonlarını 24 saat sonunda %21 ve %23 oranında azaltmıştır. γ-sekretaz ise bu substratların ekspresyonlarını 72 saat sonunda %66 ve %25 oranında azaltmıştır. Hücre proliferasyonu üzerine nNav1.5 inhibisyonu etkili olmazken, Noç-4 inhibisyonu hücre canlılığında 48 saat sonunda %50 oranında azalmaya neden olmuştur. Sonuç olarak, nNav1.5 ve Noç-4 moleküllerinin mTOR üzerinde etkin oldukları belirlenmiştir. Hücre proliferasyonunda merkezi bir rol olan bu molekülün sistem olarak ele alınması, nNav1.5 ve Noç ile birlikte hedef alınarak tedavide etkin stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunması beklenmektedir. Anahtar Kelimeler: Metastatik meme kanseri, mTOR, nNav1.5, Noç-4, proliferasyon, p-p70S6K (Thr 389), p-4E-BP1 (Thr 37/46)