Anti-VEGFR-1 monoklonal antikor ile konjuge edilmiş gemsitabin yüklü dendrimerlerin pankreas kanserine aktif hedeflendirilmesi ve in vitro/in vivo olarak değerlendirilmesi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2015

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: KIVILCIM ÖZTÜRK

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): SEMA ÇALIŞ

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Pankreas kanseri ABD'de kansere bağlı ölümler arasında dördüncü sıradadır. Antimetabolit nükleozit analoğu olan gemsitabin, insan solid tümörlerine karşı geniş bir sitotoksisite spektrumuna sahiptir. Ancak bu etkisi kandaki kısa yarılanma ömründen dolayı sınırlanmaktadır. Gemsitabinin in vivo stabilitesini artırmak ve toksisitesini azaltmak için, sudaki yüksek çözünürlükleri, monodispers partikül boyut dağılımları ile özellikle antikanser ilaçların taşınmasında çok uygun taşıyıcılar olan dendrimerler kullanılmıştır. Tez çalışmasında orijinal olarak sentezlenen PAMAM dendrimerlerine gemsitabin HCl yüklenmiş, dendrimerin yüzeyi PEG 2000 ile modifiye edilmiş ve tümöre hedeflendirme sağlamak amacıyla anti-VEGFR-1 ile konjuge edilmiştir. Sentezlenen dendrimerler, ATR, NMR ve MALDI-TOF analizleri ile doğrulanmıştır. Gemsitabin HCl için modifiye edilen HPLC miktar tayin yöntemi valide edilmiştir. Gemsitabin HCl'ün dendrimerler ile inklüzyon kompleksleri hazırlanmıştır. Hazırlanan kompleksler, DSC, partikül boyutu, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, in vitro salım açısından değerlendirilmiştir. Sitotoksisite deneyleri, hücre içine alım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. İmmün sistemi baskılanmış farelerde pankreas kanseri geliştirilmiş ve bu fareler tümöre hedeflendirilmiş dendrimerler ile tedavi edilmeye çalışılmıştır. Floresan işaretleyici olarak rodamin 123 kullanılarak, hücre içine alımları izlenmiştir. Hücre kültürü deneyleri sonucunda anti-VEGFR-1 ile hedeflendirilmiş dendrimerlerin hedeflendirilmemiş olanlara göre hücre içine daha çok alındığı akış sitometri ve floresan mikroskobu ile gösterilmiştir. İn vivo deneyler sonucunda ise tümöre hedeflendirilen dendrimerlerin tümörün küçültülmesinde, gemsitabinle yapılan standart tedavi yaklaşımına ve hedeflendirilmemiş dendrimerlere göre daha etkili olduğu bulunmuştur.