Beyin tümörü tedavisinde antikanser ilaçlarının nazal yolla aktarımı için lipit temelli taşıyıcıların geliştirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, KİMYA MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BURCU ÖKMEN ALTAŞ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Nihal Aydoğan
Eş Danışman: Gökçe Dicle Kalaycıoğlu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Beyin tümörünün tedavisi, kan beyin bariyerinin yüksek seçiciliği ve sınırlı ilaç geçirgenliği nedeniyle aşılması zor bir engeldir. Son yıllarda, alternatif olarak ön plana çıkan uygulama yolunun burundan beyne ilaç aktarımı olduğu bilinmektedir. Nazal yolla ilaç etkin maddeler direkt yollardan biriyle (koku alma ve/veya trigeminal sinirler) veya merkezi dolaşıma emilerek beyne ulaşabilmektedir. Ancak, nazal yolla burundan beyine ilaç taşınımının geliştirilmeye açık yönleri bulunmaktadır. Burun içine verilen ajanların nazal mukoza yüzeyinde enzimatik degredasyona uğrayarak aktifliğini kaybettiği ve yine nazal mukozada bulunan siller tarafından temizlenerek vücuttan atıldığı bilinmektedir. Bu nedenlerden dolayı, ajanların uygun bir taşıyıcı sistem içinde verilmesi, bu zorlukların aşılması bakımından oldukça önemlidir. Partiküllerin mukus tabakası ile etkileşimi ve mukus tabakasından penetrasyonun sağlanması, partiküllerin sahip olduğu boyut parametresinin dışında, yüzey yüküne ve yüzey geometrisine de bağlı olup, prosesin önemli parçalarıdır. Bu tez çalışmasının amacı da, burundan beyne ilaç aktarımda etkin kullanım potansiyeline sahip ve birden fazla etken maddeyi aynı anda kapsülleyebilen janus yapılı hibrit partikülleri (JNP) hazırlamak, in vitro alım/salım çalışmalarını yapmak ve nazal mukus ile etkileşimini ve penetrasyonunu incelemektir. Bu amaçla ilk bölümde, JNPlerin boyut ve diğer fizikokimyasal özelliklerinin hedefli bölgeye yönelik olarak tasarlanması ve tümörlü hücrelere ulaşabilecek sistemlerin hazırlanması hedeflenmiştir. Çalışmanın ikinci kısmında, hedefli bölgeye yönelik olarak tasarlanan JNPlerin in vitro alım/salım kapasitelerinin değerlendirilebilmesi amacıyla, öncelikle model ilaç molekülleri olarak metilen mavisi (MM) ve resveratrol (Res) kullanılmıştır. Sonuçlar, partiküllerin farklı çözünürlüklere sahip molekülleri tekli ve ikili olarak kapsülleyebildiklerini ve eş zamanlı kontrollü salımlarını gerçekleştirebildiklerini göstermiştir. Buradan yola çıkılarak, beyne asıl iletilmek istenen anti kanser ajanlar (doksorubisin (Dox) ve kurkumin (Cur)) JNPlere kapsüllenmiş ve partiküllerin alım/salım kapasiteleri değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, JNP partiküllerin sahip olduğu polimer ve lipit kompartmanlarına ajanların aynı anda kapsüllenebildiği, eş zamanlı ve sıralı salımlarının gerçekleşebildiği görülmüştür. Çalışmanın üçüncü kısmında benzer boyutlara ve -25 mV'un altındaki yüzey yüküne sahip JNP9lar, katı lipit nanopartiküller (KLN) ve polimer nanopartiküller (polimer NP) mukus ile etkileştirilmiş, sonuçta etkileşimin en az olduğu partikül türünün JNP9lar olduğu gözlemlenmiş olup, JNP9ların etkili penetrasyon sağlayabileceği belirlenmiştir. Çalışmanın dördüncü bölümünde ise de zeta potansiyel değerleri ve boyutları neredeyse benzer olan JNP9, KLN ve polimer NPlerin penetrasyon çalışmaları döngüsel difüzyon tüpleri ile gerçekleştirilmiştir. Sonuçlara göre, en/boy oranı yaklaşık 1.4 olarak belirlenen JNP9ların küresel geometriye sahip KLN ve polimer NPye göre, musin içerisinde daha iyi difüzlenmesiyle, anizotropik yapılarının etkisini açıkça ortaya koyabildikleri belirlenmiştir. Çalışmanın son bölümünde ise, JNP9ların (boş ve ikili ilaç kapsüllenmiş) ve serbest anti kanser ajanların (Cur ve Dox ayrı ayrı ve birlikte) sitotoksisite analizleri, L-929 fare fibroblast hücre hattı kullanılarak MTT (3-(4,5-dimetiltiyoazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliyum bromür) yöntemi ile belirlenmiştir. Boş ve ikili ilaç yüklü JNP9lar ile yapılan analiz sonuçlarına bakıldığında, hazırlanan partiküllerin sağlıklı hücrelere düşük sitotoksisite gösterdiği, biyouyumlu olduğu ve güvenli bir taşıyıcı sistem olarak ilaç etken maddeleri taşımada kullanılabileceği görülmüştür. Bu tez çalışması ile literatürde ilk defa, burundan beyine etken madde taşınımı için uygun boyut, özel geometri ve yüzey özelliklerine sahip, nazal mukozadan içeri penetre olabilme potansiyeli yüksek olan ve bunların yanı sıra, farklı çözünürlüklere sahip ilaç etken maddeleri eş zamanlı olarak kapsülleyebilen ve kontrollü şekilde salabilen, lipit ve polimer temelli, biyouyumlu ve çok fonksiyonlu taşıyıcılar hazırlanmıştır.