Doksorubisinin luminal A ve üçlü negatif meme kanseri hücrelerinde P53 apoptoz yolağı ve çoklu ilaç direnci üzerinde farklı etkilerinin incelenmesi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2017

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SELİN ÖNCÜL

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): AYŞE ERCAN

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Meme kanseri, kadınlar arasında en sık tanısı konulan kanser türüdür. Apoptoz, nekroz ve hücre döngüsünün düzenlenmesi gibi çeşitli hücre sinyal iletim yolaklarının meme kanseri gelişimi üzerinde etkili olduğu bilinse de detaylı mekanizma henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu tez çalışmasında, kemoterapötik bir ajan olan doksorubisinin belirli düşük dozları, MCF-7 ve MDA-MB-231 meme kanseri hücre hatlarına uygulanmıştır. Her iki hücre hattında da, doz ile ilişkili olarak ölümün gözlenmesinin ardından, baskın ölüm mekanizmasının anlaşılması amacıyla canlılık ve apoptoz tayin deneylerine başvurulmuştur. Özellikle MCF-7 olmak üzere bu iki hücre hattının da düşük doz doksorubisin ile muamele edilmesi sonucunda canlı hücre yüzdesinin belirgin biçimde düştüğü ve bu etkinin başlıca nekrozdan kaynaklandığı tespit edilmiştir. Apoptotik bir belirteç olan Bax/Bcl-2 oranının 800 nM ajana yanıt olarak MCF-7 hücrelerinde 2,74 kat, MDA-MB-231 hücrelerinde ise 1,74 kat artması ancak; apoptozun sitokrom c salınımı ve kaspaz 8/9 düzeyleri üzerinden gösterilememesi, bu dozların apoptozun baskın bir biçimde gözlenebilmesi için yeterli olmadığına işaret etmektedir. Çoklu ilaç direncinin kanser tedavisinde önemli bir engel olması sebebiyle hem ilacın hücre dışına atılımı hem de çoklu ilaç direnci geni Mdr-1'in ifadelenme düzeyi araştırılmıştır. MDA-MB-231 hücrelerinde ilaç direncinin göze çarpan biçimde yüksek olmasının, apoptoz ve nekroz olaylarından daha az etkilenmesine yol açan önemli bir etmen olduğu açıktır. Sonuç olarak mutant p53'e ve güçlü bir direnç potansiyeline sahip çoklu negatif MDA-MB-231 hücreleri üzerinde doksorubisinin klinik dozun altında uygulanan derişimlerinin etkisi belirgin bir biçimde daha düşüktür.