Meme kanseri hücre dizilerinde PI3K/AKT/MTOR sinyal yolağı inhibisyonunun reseptör tirozin kinazların ekspresyonuna etkisi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Temel Onkoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÜRCAN TUNALI
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): AYŞE LALE DOĞAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Tunalı, G., Meme kanseri hücre dizilerinde PI3K/Akt/mTOR sinyal yolağı inhibisyonunun reseptör tirozin kinazların ekspresyonuna etkisi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2012. Meme kanseri patogenezinde önemli yeri olan faktörler arasında reseptör tirozin kinazların (RTK) ekspresyonlarında ve aktivitelerinde (EGFR, HER2, HER3) artış bulunmaktadır. HER2/HER3 heterodimer oluşumu, transformasyon potansiyeli en yüksek olan reseptör etkileşimidir ve PI3K/Akt sinyal yolağının onkojenik aktivasyonuna yol açar. Akt proteini, FOXO transkripsiyon faktörü aracılığıyla RTK ekspresyonunu baskılamaktadır. PI3K/Akt yolağını inhibe eden ajanlar, (Akt inhibitörü ve PI3K/ mTOR dual inhibitörleri) sinyal yolağını bloke etmekle beraber bu baskılamayı da ortadan kaldırmakta ve RTK düzeyleri ile aktivitelerini artırmaktadır. Bu artış, PI3K/Akt yolağının re-aktivasyonuna yol açan kritik nedenlerden biridir.Bu çalışmada MDA-MB-468 ve SKBR-3 meme kanseri hücre dizilerinde dual bir PI3K/mTOR inhibitörü olan PI-103'ün reseptör tirozin kinaz ekspresyonları üzerindeki zamana bağlı etkisi incelendi. Tümör hücrelerinde, p-Akt ve p-p70S6K protein ekspresyonlarında ilk üç saat boyunca istatistiksel olarak anlamlı azalma izlendi. Bu inhibisyonu 6. saatten sonra sinyal yolağının re- aktivasyonu izledi. MDA- MB-468 hücrelerinde bazal EGFR ve HER3, SKBR-3 hücrelerinde ise bazal HER2 ve HER3 ekspresyonları oldukça yüksek düzeyde bulundu. Tümör hücrelerinde Akt ve mTOR seviyesinde gözlenen geçici inhibisyonu takip eden sinyal yolağı re-aktivasyonunun, EGFR, HER2 ve HER3 ekspresyon düzeyleri üzerinde zamana bağlı değişim yapmadığı gözlendi. Bu sonuçlara göre, reseptörlerin kinaz aktivitelerinin de incelenmesinin yararlı olacağına kanaat edildi.Sonuç olarak, dual PI3K/Akt inhibitörlerin tedavi stratejilerindeki etkinliği, RTK ekspresyonu üzerindeki transkripsiyonel ve posttranslasyonel etkileri ile ilişkili olabilir. Bu inhibitörlerin, sinyal iletimini bozarken, tümör hücreleri lehine RTK re-aktivasyonlarına yol açabileceği akılda tutulmalıdır.Anahtar Kelimeler: EGFR, HER2, HER3, PI3K, mTOR, PI-103, meme kanseri