Hiv-1 glikoprotein 41 molekülünün aktif bölgesinin substrat-bağlayıcı alanının moleküler kenetlenme yöntemiyle araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ONUR ALTEN
Danışman: Vildan Gürsoy
Özet:HIV'in hücreye giriş mekanizmasında etkin olan yapılardan birisi glikoprotein 41 molekülüdür. Bu glikoprotein HIV virüsünün konak hücreye girişinde etkin rol oynamaktadır. Glikoprotein 41 molekülünün bloke edilmesi sayesinde HIV virüsünün hücre içine girişi ve hücre içinde yayılmasına engel olunabilecektir.Bugüne kadar yapılan çalışmalarda HIV girişine yönelik keşfedilmiş ve satışa sunulmuş olan tek ilacın (Fuzeon) peptid yapılı olması ve dolayısıyla büyük molekül ağırlığına sahip olması ilacın oral yolla kullanımını engellemektedir. Ayrıca büyük peptid yapılı ilacın kullanım maliyetide yüksektir. Bu sebeplerden ötürü peptid yapılı olmayan, küçük ve gp 41 molekülünü hedef alan ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, gp 41 molekülünün hidrofobik cep bölgesinin hedef bölge olabileceğini ve küçük moleküllerle etkileşebileceğini ortaya koymuştur.Protein data banktan (PDB) alınan bilgiler ışığında gp 41 ile ilgili 170 adet yapı olduğu görülmüştür (Gochin et al., 2010). Bu yapıların hiçbiri glikoprotein 41 molekülünün tam zincirini içermemektedir. Protein veribankasında yer alan gp 41 ile ilgili X-ışını yapıları gp 41'in NHR ve CHR bölgelerinden türetilen sentetik C-peptid ve N-peptid yapılara aittir. Gp 41 ile ilgili X-ışını yapılarından henüz hiçbiri gp 41'in küçük molekülle birlikte bulunduğu kristalize kompleks yapıyı bulundurmamaktadır.Yapılan çalışmanın ilk bölümünde moleküler kenetlenme yöntemi kullanılarak potansiyel HIV inhibitörü olan A12 ligandının farklı HIV gp 41 monomer, trimer ve pentamer yapılarıyla etkileşimi Autodock vina programı ile araştırılmıştır. Bunun için protein veribankasından alınan HIV gp 41 NHR yapılarından 2zzo monomer, 2q7c trimer, 2r5d trimer, 1aik ise hem trimer hem de pentamer olarak kullanılmıştır. Bu sayede A12 ligandının monomer, trimer ve pentamer yapılara bağlanma isteği ve bu yapılarla etkileşimi incelenmiştir. Hesaplamalar sonucunda A12 ligandının gp 41 NHR pentamer yapısı ile monomer ve trimer yapıya göre daha iyi etkileşim verdiği bulunmuştur.Çalışmanın ikinci aşamasında ise ZINC veritabanından görsel ligand taraması sonucunda elde edilen yeni yapıların en uygun gp 41 yapısı ile kenetlenme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. 210 ligandın sanal ligand taraması sonucunda tespit edilen ve yapısında pirol halkası içeren ilk 20 bileşiğin (ZINC 20030467, ZINC02301313, ZINC02936435, ZINC00636696 v.s kodlu) potansiyel HIV gp 41 inhibitörü olabileceği bulunmuştur.Yapılan hesaplamaların neticesinde elde edilen verilerin gelecekte tasarlanacak ve gp 41'in hidrofobik bölgesiyle etkileşim gösterecek yeni küçük ve potansiyel moleküllere katkı sağlaması beklenmektedir.