Antitrombosit ilaç hedefleri için bazı fitokimyasalların in silico taraması

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SHABNAM POURHANAFI AHGANEH

Danışman: Vildan Gürsoy

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Kardiyovasküler hastalıklar (CVDs), dünya çapındaki ölümlerin ve hastalıkların en önemlilerinden biridir. Her yıl ortalama 17,9 milyon insan bu hastalıklar yüzünden hayatını kaybetmektedir. Bu rakamın 2030'a kadar 23,6 milyondan fazla olacağı tahmin edilmektedir. CVDs tedavisi ve önlenmesi için uzun süredir kullanılan birçok antitrombosit ilaç bulunmaktadır. Ancak bu ilaçlarda terapötik direnç, gastrointestinal kanama ve mide ülserleri gibi ciddi yan etkileri vardır. Bu nedenle daha güvenli ve daha etkili antitrombosit ilaç araştırmaları devam etmektedir. Literatürde, geleneksel tıpta CVDs tedavisinde kullanıldığı bilinen sedef otu (Ruta graveolens), sarı kantaron (Hypericum Perforatum), manolya (Magnolia Obovata) , vb. bitkilerden ve doğal ürünlerden türetilmiş 50 fitokimyasalın (diktamin, rutin, magnolol, vs ) insan ve hayvan deneylerinin olmasına rağmen, trombosit reseptörlerine bağlanma enerjileri ve özelliklerini içeren teorik bir çalışma bulunmamaktadır. Bu tez kapsamında bu fitokimyasalların trombosit işlevi üzerindeki engelleyici potansiyeli ve antitrombosit özellikleri moleküler modelleme yöntemleri kullanılarak 5 antitrombosit hedef için (COX-1, P2Y12, GP-VI, PDE-3, ve PAR-1) incelenecek ve etkileşim modları açıklanacak ve hesapsal biyolojik aktivite değerleri hesaplanarak, potansiyel ilaç adayı olma özellikleri konusunda bir değerlendirme yapılacaktır. Çalışmamızın ilk aşamasında, Autodock Vina yönteminin doğruluğu kanıtlanmak için trombositlere ait üç-boyutlu yapı koordinatlarını içeren 3N8X, 4NTJ, 1SO2, 2GI7 ve 3VW7 kodlu yapılar kullanılarak validasyon çalışması yapılmıştır. Yapılan validasyon çalışmasında tüm RMSD değeri 2 Å altında bulunup, Auto Dock Vina programının uygunluğu belirlemiştir. Daha sonra, antitrombosit özelliği bilinen ve CVDs tedavisinde kullanılan 14 bitkinin içerdiği 50 fitokimyasalın bilinen beş önemli antitrombosit hedefin aktif bölgesi ile nasıl etkileştiklerine Autodock Vina programı ile bakılmıştır ve her hedefe karşı en düşük enerjiye sahip en iyi kenetlenmiş bileşik seçilip ayrıntılı olarak analiz edilmiştir. Üçüncü aşamada her hedefe karşı en iyi bağlanma enerjisine sahip bileşikler (COX-1'e karşı graveolinin, P2Y12 ve PDE-3'e karşı sanguinarin, kolajen'e karşı rutin ve PAR-1'e karşı bisdemetoksikurkumin) moleküler dinamik simülasyon çalışmalarına tabii tutulmuştur. Dördüncü aşamada simüle edilen ligandlar ve proteinler arasındaki bağlanma stabilitesi moleküler mekanikler Poisson–Boltzmann yüzey alanı (MM-PBSA) bağlanma analizi ile doğrulanmıştır. MM-PBSA analiz sonuçları, kenetlenmiş tüm komplekslerde bağlanmanın ana katkı maddelerinin van der Waals etkileşimleri olduğunu göstermiştir. Polar solvasyon enerjisi, pozitif değeri nedeniyle bağlanma enerjisine katkıda bulunmazken, bileşenlerin geri kalanı yani van der Waals enerjisi, polar olmayan solvasyon enerjisi ve elektrostatik etkileşim enerjisi negatif değerleri ile etkileşim enerjisine ve sistemin kararlılığına önemli katkı sağlamışlardır. Bağlanma enerjisi ayrışma analizi, her kompleks için kalıntı katkısı başına ortaya çıkmıştır. Çalışmanın son aşamasında bileşiklerin etkililiği ve biyoyararlanımı kontrol edilmiştir. Ligandların ilaç benzerliği, absorpsiyon, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite (ADMET) özelliklerini değerlendirmek için swissADME ve ADMETlab sunucuları kullanılmıştır Bu çalışmadan elde edilen veriler yeni antitrombosit ilaç tasarım çalışmalarına katkıda bulunacaktır.