Kantaron flavonoidlerinin moleküler modelleme ve deneysel çalışmalar ile depresyon tedavisinde kullanılacak yeni MAO-A inhibitörlerinin tasarlanması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: YASEMİN KEŞKEK
Danışman: Vildan Gürsoy
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kantaron ekstratları günümüzde yaygın olarak çoğu ülkede depresyon tedavisinde kullanılmaktadır. Bu etkinin kantaron bitkisi içindeki flavonoid bileşiklerinden kaynaklandığı ileri sürülmektedir. Ancak, kantaron favonoidlerinin MAO-A enzim aktivitesi çalışmaları tam seri için yapılmamıştır. Ayrıca, MAO-A enzimi ile flavonoidlerin bağlanma modları konusunda da literatürde tam seri halinde çalışma mevcut değildir. Amacımız, teorik ve deneysel yöntemler ile kantaron flavonoidlerinin tam serisi (12 bileşik) için MAO-A inhibitör aktifliği hakkında önemli bilgiler edinmektir. Çalışmanın teorik kısmında, öncelikle kantaron flavonidlerinin (12 bileşik) enerji minimizasyonu B3LYP/6-31G(d,p) temel seti ile Gaussian09 programı kullanılarak yapılmıştır. 12 kantaron flavonoidinin doking yöntemi için kararlı geometrileri oluşturulmuştur. Ayrıca, kuersetinin literatürde susuz geometrisi bulunmadığından dolayı konformasyon analizi yapılarak bu geometrisi belirlenmiştir. Sonuçlarımıza göre sin konformasyonların anti konformasyonlara göre daha kararlı olduğu bulunmuştur. Ek olarak, susuz kuersetinin geometrisinin sin1-sin2-sin1 olması gerektiği bulunmuştur. Daha sonra, AutoDock Vina programının validasyonu 2Z5X kodlu insan MAO-A enzimi için yapılmıştır. Hesaplama sonucunda RMSD değeri 0.89 A0 olarak bulunmuştur. RMSD değeri 2 A0'dan küçük olduğundan dolayı AutoDock Vina programının seçilen sistem için uygun olduğu belirlenmiştir. Üçüncü aşamada, 12 kantaron flavonoidinin tam serisinin insan MAO-A enziminin aktif bölgesine bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak incelenmiştir. İlk kez yapılan bu çalışma sonucunda, flavon grubu üyesi luteolinin en aktif bileşik olduğu ve bağlanma enerjisinin -10.8 kcal/mol olduğu bulunmuştur. Bu çalışma aşamasında kantaron flavonoidlerinin aktiflik sıralamalası; luteolin> kaemferol> kuersetin> epikatekin> katekin> mirisetin> rutin> hiperozid> kuersitrin> mikuelianin> astilbin> izokuersitrin bulunmuştur. Çalışmanın deneysel kısımda, 12 kantaron flavonoidinin rekombinant insan MAO-A enzimi ile aktivite çalışması Holt yöntemi kullanılarak yapıldı. Literatürde kantaron flavonoidlerinin tam serisi için deneysel çalışma mevcut değildir. Sadece 4 bileşik (kuersetin, kaemferol, luteolin ve epikatekin) için IC50 değeri bulunmakta, Ki değeri çalışması ise literatürde bulunmamaktadır. Bu çalışmada, ilk kez, 12 kantaron flavonoidi için tam seri halinde IC50 ve Ki değerleri hesaplanmıştır. Ayrıca, inhibasyon türü rekabetçi olarak belirlenmiştir.Çalışmalar sonucunda aktiflik sıralaması; flavon> flavonol> flavan-3-ol> flavonol glikozidleri> flavanon-3-ol olduğu bulunmuştur. Çalışmanın son aşamasında, flavon grubu üyesi luteolin yapısından yola çıkarak ZINC15 veri tabanı kullanılarak 578 bileşik ile sanal ligand taraması yapılmıştır. Yapılan hesaplamalar sonucunda en iyi bağlanma enerjisini gösteren ilk 20 yapının da ümit verici aday inhibitör olabileceği bulunmuştur. Bu tezde yapılan araştırmalar sonucunda elde ettiğimiz veriler, MAO-A inhibitörü olarak etkili olabilecek yeni aday inhibitörlerinin tasarlanmasına katkıda bulunacaktır.