Computer aided drug design study of cyclin dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya A.B.D., Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2011

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: ABDULİLAH ECE

Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): FATMA SEVİN DÜZ

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Siklin bağlı kinazlar (CDK) hücre bölünmesi döngüsünün düzenlenmesinde önemli rol almaktadır. CDK'ların fazla üretimi veya siklin bağlı kinaz inhibitörlerinin (CDKI) yetersiz üretimi hücre döngüsünün bozulmasına ve sonuç olarak kansere yol açabilmektedir. Hücre döngüsünün tekrar onarımı için küçük CDK2 inhibitörlerinin bulunması için bir çok çalışmalar yapılmıştır.Tezin ilk bölümünde, CDK2 inhibitörü olan bazı pirimidin serilerinin, biyolojik aktiviteleri ile fizyokimyasal özellikleri arasında ilişki kurmak için, klasik Hansch analizinden yararlanılarak, pirimidin sınıfı için Nitel Yapı Aktivite İlişkisi (QSAR) çalışması yapılmış ve QSAR modeli oluşturulmuştur.İkinci bölümde, güçlü inhibitör aktivitesine sahip birtakım yeni başarılı bileşiklerin belirlenmesine çalışılmıştır. Bilinen inhibitörler baz alınarak üç boyutlu (3D) farmakofor modelleri geliştirilmiştir. İdeal bir farmakofor modeli oluşturulmuş ve test seti ve Fischer gelişigüzel testi ile doğrulanmıştır. Bu model, sanal taramada Life Chemicals ve NCI 2003 databanklarından potansiyel inhibitörleri bulmak için 3D sorgusu olarak kullanılmıştır. Bulunan bileşiklere moleküler kenetleme (docking) çalışmaları uygulanmış ve dikkatli gözlemlemeler, analizler, karşılaştırmalar ve konsensus skor fonksiyonları baz alınarak 11 bileşik elde edilmiştir.Bu bileşiklerin, ilerde sentez de dahil yapılabilecek çalışmalar için CDK2'ye karşı daha güçlü analogların tasarımında büyük katkı sağlayacağı düşünülmektedir.