Pulmoner mukus tabakasına yönelik ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, KİMYA MÜHENDİSLİĞİ ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÖKÇE ALP
Danışman: Nihal Aydoğan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Akciğerler, yüksek yüzey alanları ve gerçekleştirdikleri gaz alış-verişi ile vücudumuzda solunumun sürdürülmesini sağlayan organlardır ve vücuda alınabilecek patojen, virüs, vb. yapılara karşı çeşitli mekanizmalar ile korunmaktadırlar. Bu mekanizmalardan en etkili olanı solunum yollarını kaplayan mukus tabakasıdır. Biyolojik bir bariyer olan bu tabaka viskoz yapısı ve sahip olduğu siller sayesinde yabancı maddelerin tutulmasını ve mukosiliyer temizlenme ile atılmasını sağlamakta, böylece bağışıklık sistemine katkıda bulunmaktadır. Öte yandan, akciğerlere ya da akciğerlerden vücuda yönelik ilaç taşınımı durumunda ise aşılması zor bir bariyer halini almaktadır. Akciğerlerden ilaç taşınımı, ilaçların sistemik dolaşıma hızlıca katılabilmeleri, ilaç dozajının düşürülebilmesi ve cerrahi işlem gerektirmemesi gibi ayrıcalıkları sayesinde oral/enjeksiyonla terapilere göre tercih edilmektedir. Günümüzde akciğerlerden uygulanan ilaç formülasyonları genellikle yüksek yüzey gerilimine sahiplerdir ve dolayısıyla mukus tabakası üzerindeki yayılımları sınırlıdır. İstenilen hedefe kadar ulaşamayan ilaç formülasyonları/taşıyıcı sistemler, aynı zamanda oldukça viskoz ve kalın olan mukus tabakasından yeterince penetre olamamakta ve dolayısıyla uygulanan ilaç taşıma sistemlerinden verimli bir şekilde yararlanılamamaktadır. Bu durum, tedavinin etkinliğini azaltmakta ve ayrıca kullanılacak ilaç miktarının arttırılmasına neden olmaktadır. Günümüzde mukosiliyer temizlenmeye uğramadan, mukus tabakasından yüksek miktarda penetre olabilen bir ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi beklenmektedir. Mukus tabakasından penetrasyonun sağlanması, boyut parametresinin dışında mukus-ilaç taşıyıcı sistem etkileşimlerine de bağlı olan, optimize edilmesi zor bir problemdir. Bu tez çalışmasının amacı, solunum yollarını kaplayan mukus tabakası üzerinde etkili bir şekilde yayılabilen, ilaç taşınımını kolaylaştıracak bir formülasyonun geliştirilmesi ve bu formülasyonun taşıyacağı lipit bazlı ilaç taşıyıcı yapıların da mukus tabakasından yüksek oranda penetre olabilmelerini sağlamaktır. Bu tez çalışması ile literatürde ilk defa akciğerlerden ilaç taşınımı solunum yolları üzerindeki yayılımdan başlayarak bir bütün olarak ele alınmış; yayılım ve penetrasyon mekanizmaları bir arada incelenmiştir. Çalışmanın ilk bölümünde mukus tabakası üzerinde etkili yayılımı sağlayacak formülasyonun geliştirilmesi için çalışılmıştır. Yapılan çalışmada farklı tür surfaktanlar ile partikül takip yöntemi kullanılarak çalışılmış ve literatürde ilk defa mukus tabakası üzerinde Marangoni-baskın yayılımı sağlamak amacıyla DTAB/AOT katanyonik karışımlarının kullanılması önerilmiştir. Bahsi geçen karışımlardan özellikle xDTAB=0.8 ve xDTAB=0.7 içeren karışımların sinerjik etkileşim göstererek hem mukus, hem de kistik fibroz model mukus tabakası üzerinde Marangoni-baskın yayılımı sağladığı belirlenmiştir. Çalışmanın ikinci kısmında kullanılması planlanan katı lipit nanopartiküller(KLN) ve nano yapılı lipit taşıyıcıların(NLC) sentezlenmesinden sonra mukus ile etkileşimleri belirlenmiş ve en düşük zeta potansiyel değerine sahip KLN3 kodlu nanopartiküllerin ve NLClerin, hem çözelti halindeki musin, hem de hava/sıvı ara yüzeyindeki musin tabakası ile neredeyse etkileşime girmeyerek etkili penetrasyon sağlayabileceği ışık saçılımı yöntemi, zeta potansiyel ölçümleri, Langmuir-Blodgett trough cihazı ve atomik kuvvet mikroskopu(AFM) ile elde edilen ölçümler ile belirlenmiştir. Çalışmanın son bölümünde ise KLN3 ve NLClerin penetrasyon çalışmaları Franz difüzyon hücresi ve döngüsel difüzyon tüpleri ile gerçekleştirilmiştir. Franz difüzyon hücresi ile normalden oldukça kalın mukus tabakası ile çalışılmış ve KLN3 ve NLClerin sırasıyla %27.8 ve %33.4 olmak üzere literatürdeki çalışmalara göre daha yüksek oranda penetre olabildikleri belirlenmiştir. Döngüsel difüzyon tüpleri ile ulaşılan sonuçlar da partiküllerin efektif olarak penetre olabildikleri sonucunu desteklemektedir. Ayrıca, kitosan ile kaplanan KLN3 partiküllerinin, musin tabakasının gözenek boyutunu büyüterek NLClerin penetrasyon miktarını arttırabildiği tespit edilmiştir. Yapılan çalışma akciğerlerden ilaç taşınımı için kritik parametreleri bir arada inceleyen ilk çalışma olup, elde edilen sonuçlar açısından öncül niteliktedir.