Paranchymal neuroinflammation in familial hemiplegic migrane TYPE 1 transgenic mouse model after cortical spreading depression
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, TEMEL BİLİMLER ANABİLİM DALI, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: ANISA DEHGHANI MOHAMMADI
Danışman: Hülya Karataş Kurşun
Özet:Kortikal yayılan depresyon (KYD) migren aurasının nedeni olarak kabul edilmektedir. KYD stres altındaki nöronlar ile trigeminal aferentler arasında bir sinyalizasyon yolağını başlatır, bu yolak nöronal Panneksin-1 (Panx1) mega kanallarının geçici olarak açılması ile 'high mobility group box 1' (HMGB1)'in nörondan salıverilmesi ve astrositlerde nükleer faktör kappa B (NF-κB)'nin nükleusa yer değiştirmesinden oluşur. Ailevi hemiplejik migren tip 1 (AHM1) CACNA1A genindeki bir mutasyonun neden olduğu migrenin nadir görülen bir monogenik alt tipidir. İnsan AHM1 mutasyonu taşıyan dişi transgenik knock-in fareler (R192Q veya S218L) KYD oluşumuna yatkınlık ve migrenin diğer özelliklerini sergiler. Bu çalışmada, AHM1 mutasyonu olan ve yabanıl farelerde bazal ve KYD'nin tetiklediği parankimal nöroinflamasyon incelenmiştir, ayrıca KYD'nin tetiklediği inflamasyonun hastalığın patofizyolojisi ile ilişkili olabilecek bölgesel farklılığı olup olmadığı çalışılmıştır. Sonuçlara göre R192Q mutasyonu olan farelerde bazalde bir parankimal nöroinflamatuvar durum olduğu nöronal HMGB1 salınımı ve astrositik NF-κB translokasyonu ile gösterilmiştir. KYD hem R192Q mutasyonu olan hem de yabanıl fare gruplarında frontal/pariyetal korteks ve striatum/talamusta farklı bölgelerde inflamatuvar sinyal yolağını tetiklemektedir. Ayrıca mutasyonu olan farelerde bu inflamatuvar paternin bilateral sergilendiği saptanmıştır. AHM1 mutasyonu olan farelerde subkortikal alanlarda HMGB1 salınımı yabanıl gruba göre artmıştır ve bu artış talamusta striatuma göre daha belirgindir. Western blotlama ile immünhistokimyasal tekniklerle saptanan bulgular desteklenmiştir. S218L mutasyonu taşıyan farelerde beyin omurilik sıvısında HMGB1 protein miktarında artış olduğu ve beyin parankiminden yapılan nükleer NF-κB translokasyonu deneylerinde KYD tetiklenen yabanıl grup ve mutant grupta NF-κB translokasyonunun yabanıl kontrole göre anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir. Elektrofizyolojik analizlerde literatürle benzer şekilde mutant fare gruplarında KYD hızının yabanıl gruba göre artmış olduğu, yarı maksimum amplitüd süresi ve KYD frekansının iki grup arasında anlamlı olarak değişmediği görülmüştür. İlk ve diğer KYD'lerin depolarizasyon fazının türevi alındığında R192Q mutasyonu taşıyan farelerde yabanıl gruba göre anlamlı artış olduğu saptanmıştır, bu bulgu mutant gruptaki hipereksitabiliteyi desteklemektedir. Bu çalışmada literatürde ilk kez R192Q mutasyonu taşıyan farelerde bazalde bir parankimal nöroinflamatuvar durum olduğu, KYD'nin AHM1 mutant farelerde bilateral kortikal ve subkortikal, yabanıl farelerde unilateral parankimal inflamatuvar süreci tetiklediği söylenebilir. KYD'ye yatkınlığı artıran AHM1 mutasyonunda görülen kortikal hipereksitabiliteye, artmış nöronal kalsiyumun yanısıra bazal inflamatuvar durumun katkıda bulunup bulunmadığı veya artmış kalsiyum ve glutamatın bazal inflamasyona yol açıp açmadığı daha sonraki çalışmaların konusu olabilir. Bulgularımız genetik olarak yatkın beyinde KYD'nin tetiklediği parankimal nöroinflamasyonun her iki hemisferde korteks, striatum ve talamusa yayıldığını göstermiş ve auralı migrenin bu alt grubunda uzamış hemipleji, koma ve nöbet fenotipinin nasıl ortaya çıktığını anlamamıza katkıda bulunmuştur.