1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1h-imidazol-1-il)etanol esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Kimya A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: İNCİ SELİN DOĞAN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): SELMA SARAÇ TARHAN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Doğan, İ.S., 1-Fenil/1-(4-Klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol esterlerinin sentezi ve biyolojik etkileri üzerinde çalışmalar. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Kimya Programı Doktora Tezi, Ankara, 2012.Bu çalışmada 1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol esteri yapısında, üç tanesi literatürde kayıtlı otuz bileşiğin sentezi yapılarak, antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri incelenmiştir. Bileşiklerin moleküler tasarımı (arilalkil)imidazol yapısındaki antikonvülsan bileşiklerin öncülerinden olan nafimidon ve aktif metaboliti nafimidon alkolün modifikasyonu ile yapılmıştır. Bileşiklerimizde lipofilik aromatik grup ?naftalen? yerine ?fenil? halkasıdır.Bileşikler Steglich esterleşme reaksiyonu koşullarında, 1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün çeşitli karboksilik asitlerle disiklohekzilkarbodiimid/4-dimetilaminopiridin varlığında reaksiyona sokulmasıyla elde edilmiştir. Ester grubunu oluşturan alkil zincirinin tipi ve büyüklüğü ile aktivite arasında bir ilişki kurmak amacıyla düz zincirli, dallanmış veya doymamış alifatik asitler, keto asitler, arilalkil karboksilik asitler, ?,ß-doymamış aromatik asit, sikloalifatik asit ve aromatik karboksilik asitler kullanılmıştır. Bileşiklerin yapıları UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle ve eleman analizi verileri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri ?National Institute of Health? (NIH), Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına göre yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok (MES) ve subkütan metrazol (scMet) nöbet testleri, nörotoksisite için rotarod testi uygulanmıştır. Bileşiklerin MES testinde daha aktif olduğu gözlenmekle birlikte, bazı bileşikler scMet testinde de aktif bulunmuş ve bu bileşikler için uygulanan doz seviyelerinde nörotoksisite ve ölüm gözlenmemiştir. 1-(4-Klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanol esterlerinin antikonvülsan aktiviteleri, nonsübstitüe fenil türevlerine göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca 1-fenil/1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün alifatik asit ve arilalkil karboksilik asit esterlerinin daha yüksek antikonvülsan aktivite gösterdiği ve siklik karboksilik asit esterlerinde siklizasyonun aktivite açısından önemli olduğu gözlenmiştir. Ester yapısını oluşturan zincirin uzunluk, dallanma ve doymamışlık gibi yapısal özelliklerinin antikonvülsan aktivite açısından önemli olmadığı görülmüştür.Bileşiklerin Gram (+) ve Gram (-) bakterilere (Staphylococcus aureus, Enterecoccus faecalis, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa) ve maya benzeri funguslara karşı (Candida albicans, C. krusei ve C. parapsilosis) antimikrobiyal aktiviteleri mikrodilüsyon yöntemi ile incelenmiş; referans bileşik olarak bakteriler için siprofloksasin, maya benzeri funguslar için flukonazol kullanılmıştır. Bileşiklerin tümünün çalışılan bakterilere karşı aktivitelerinin düşük olduğu görülmüştür. Bileşiklerin çoğu Candida türü funguslara karşı flukonazole eşit veya daha yüksek antifungal aktivite göstermiştir. 1-Fenil-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün 4-bifenilkarboksilik asit esteri ile 1-(4-klorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)etanolün valerik asit, 4-fenilbutanoik asit, sinnamik asit ve 4-bifenilkarboksilik asit esterlerinde çalışılan her üç Candida türüne karşı önemli derecede aktivite gözlenmiştir. Ester grubunu oluşturan zincirin yapısal özelliklerinin (zincir uzunluğu, dallanma, doymamışlık, siklizasyon, aromatiklik) antifungal aktivite üzerinde kurallara bağlanabilecek belirgin bir etkisinin olmadığı görülmüştür.