Limb girdle kas distrofisi fenotipinden sorumlu yeni gen araştırılması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Tıbbi Biyoloji A.B.D., Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2011
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: HÜLYA GÜNDEŞLİ
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): PERVİN RUKİYE DİNÇER
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Limb-girdle kas distrofisi genellikle simetrik olarak proksimal kaslarda görülen ve yavaş ilerleyen kas zayıflığı olup kalıtsal kas hastalıklarının heterojen bir grubudur. Otozomal resesif Limb girdle kas distrofisinden sorumlu yeni bir lokusu tanımlamak üzere akraba evliliği görülen ve üç hasta bireyin bulunduğu ailede 50K XbaI çipleri ile SNP genotipleme çalışması gerçekleştirilmiştir. Hem bağlantı analizi hem de homozigot haritalama ile hastalıktan sorumlu kromozom bölgesi tanımlanamamıştır. 50K'ya oranla 5 kat daha fazla SNP genetik belirteci içeren 250K NspI SNP çipleri kullanıldığında kritik hastalık lokusunun 8. kromozom q kolu telomer bölgesinde (8qtel) olduğu belirlenmiştir. Bu bölgede bulunan en güçlü aday gen PLEC'in (plektin) DNA dizi analizi sonrasında plektin 1f izoformuna özgül ekson 1f bölgesinde homozigot olarak c.1_9del mutasyonu tespit edilmiştir. Aynı mutasyon LGMD2 fenotipi görülen birbirinden bağımsız 72 ailenin iki tanesinde de saptanmıştır. Bununla beraber, yapılan çalışmada hasta kas dokusunda PLEC gen ifadesinin azaldığı ve plektin 1f mRNA düzeyinin hemen hiç tespit edilemediği gösterilmiştir. Plektin proteinini analiz etmek üzere immünfloresan boyama çalışması yapılmış ve kontrol iskelet kasının aksine hasta kas dokusunda sarkolemma boyaması saptanmamıştır. Plektin 1f, beta-distroglikan ve distrofin proteinleriyle etkileşime geçmesi ve ayrıca desmin ara filamenti aracılığı ile plektin 1d'ye bağlanması nedeni ile kas membranı ve kontraktil elemanlar arasını bağlayan protein olarak bilinmektedir. Bu nedenle eksikliği sonucunda sarkolemma ve sarkomer arasındaki bağın kırılacağı ve miyofibrillerin yapısal organizasyonunun bozulacağı düşünülmektedir. Bu tez çalışması, plektin 1f izoformunun iskelet kası işlevinde önemli rol oynadığı ve hasarı durumunda LGMD2 fenotipine yol açtığını vurgulamaktadır.Anahtar kelimeler: Limb girdle kas distrofisi, SNP çip, kromozom, plektin, izoform