Nörolojik Hastalıklarda Hücre Ölümünün Moleküler Mekanizmaları


Dökmeci S.

Ulusal Tıbbi Biyoloji ve Genetik Kongresi, 28 - 31 October 2021

  • Publication Type: Conference Paper / Unpublished

Abstract

Hücre ölümü mekanizmaları, hücresel gelişme ve homeostazın normal ve temel bir bileşeni olsa da, bu mekanizmalarda görülen bozukluklar kanser, otoimmünite ve nörodejenerasyon dahil olmak üzere çoğu hastalık patolojisi ile ilişkilendirilmektedir. Sinir sisteminin mimarisinin ve işlevlerinin şekillenmesinde de hücresel ölüm mekanizmaları ile ilişkili sinyal yolakları önemli görevlere sahiptir. Özellikle apoptoz, nekroptoz, piroptoz gibi iyi tanımlanmış hücre ölüm mekanizmalarının yanı sıra, bazı durumlarda otofajiye bağımlı hücre ölümü olarak bilinen farklı bir süreç ortaya çıkmaktadır. Otofaji mekanizması ilk keşfedildiğinde alternatif bir hücre ölüm mekanizması olarak kabul edilse de, günümüzde hem hücrelerde homeostazın sağlanmasında önemli bir mekanizma hem de yaşlanma ve hastalıklarla ilişkili metabolik zorluklar karşısında devreye giren önemli bir sitoprotektif yanıt mekanizması olarak kabul edilmektedir. Lizozomal substrat birikimi ile karakterize olan lizozomal depo hastalıklarının nörodejenerasyon ile ilişkisinin temelinde de otofaji mekanizmasındaki bozukluklar yer almaktadır. Nörodejenerasyon sürecinde, otofajinin farklı aşamalarındaki bozulma, birikime yatkın patojenik proteinlerin ve hasarlı organellerin birikmesine yol açarak patolojiyi tetiklemektedir. Lizozomal depo hastalığı olan Gaucher hastalığı ile ilişkili GBA1 enziminin Parkinson hastalığı için en önemli risk faktörü olduğu bilinmektedir. Çalışmalarımızdan elde edilen veriler, GBA1 mutasyonlarının hasta kaynaklı indüklenmiş pluripotent kök hücre kaynaklı dopaminerjik nöronlarda otofajik yıkım mekanizmalarını etkileyerek α-sinüklein birikimi ve salınımına sebep olduğu ve nörodejenerasyonda rol oynadığı gösterilmiştir. Bu bozukluklar için gelecekteki terapötik stratejiler, otofajik süreçteki aksaklıkların nörodejeneratif hastalıklar üzerindeki çok yönlü etkisinin anlaşılmasıyla yönlendirilecektir.