Ulusal Tıbbi Biyoloji ve Genetik Kongresi, Ankara, Türkiye, 28 - 31 Ekim 2021
Glukozilseramidaz-Beta
(GBA1) Gen Mutasyonları Parkinson Hastalığı (PH) için tanımlanan en önemli risk
faktörüdür. Klinik açıdan, nöronopatik olmayan Gaucher Hastalığı (GH) ile
ilişkili ‘hafif’ GBA1 mutasyonları (N370S) ve nöronopatik GH ile ilişkili ‘ağır’
GBA1 mutasyonlarının (L444P ve D409H), PH oluşturma riski, hastalık başlangıç
yaşı, hastalığın prognozu ve semptomların ciddiyeti açısından farklı fenotipik
etkileri olduğu bilinmektedir. PH’nin temel patolojik özelliklerinden biri,
dopaminerjik nöronlarda Lewy cisimcikleri olarak bilinen oligomerik/fibriller α-sinüklein-pozitif
inklüzyonların varlığıdır. Çalışmada, ‘ağır’ ve ‘hafif’ GBA1 mutasyonlarının
‘doz ve ciddiyetine’ bağlı olarak
nöronal dejenerasyonda rol oynayabileceği hipotezini test etmek amacıyla
dopaminerjik nöronlarda α-sinükleinin birikimi ve salınımına etkilerinin
araştırılması amaçlanmıştır. Bu doğrultuda, farklı genotiplere sahip (N370S/N370S,
L444P/L444P ve D409H/D409H) Gaucher hastaları, bu hastaların heterozigot
zorunlu taşıyıcı aile bireyleri, GBA1 mutasyonu taşımayan idyopatik PH hastası,
heterozigot GBA1 mutasyonu taşıyan (N370S/-) PH hastası ve sağlıklı bireylerin primer
fibroblast hücreleri yeniden programlanarak indüklenmiş pluripotent kök
hücrelere (iPKH) dönüştürülüp dopaminerjik nöronlara farklılaştırılmıştır.
Hücrelerde biriken monomerik/oligomerik α-sinüklein formları immünblot ve immünfloresan
boyama yöntemleriyle tespit edilmiştir. Hücre dışına salınan α-sinüklein,
geçirimli elektron mikroskop ve dağılımlı kuvars kristal mikro terazisi
yöntemleri ile analiz edilmiştir. Hücrelerde monomerik α-sinükleinin
D409H/D409H GBA1 genotipine sahip hücreler ile PH N370S/- hücrelerinde biriktiği
tespit edilmiştir. Oligomerik α-sinüklein birikiminin ve α-sinüklein
salınımının ise ‘ağır’ GBA1 mutasyonuna sahip hücrelerde ve PH N370S/-
hücrelerinde arttığı saptanmıştır. ‘Ağır’ GBA1 mutasyonlarının oligomerik α-sinüklein
birikimi ve salınımını tetikleyerek hücrelerde nörodejenerasyonun ve α-sinüklein
kaynaklı hastalık prognozunun ilerlemesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Elde edilen veriler, ‘ağır’ ve ‘ciddi’ GBA1 mutasyonlarına ilişkin klinik
verilerin moleküler temelini aydınlatmaya ve kişiselleştirilmiş tedavi
potansiyellerine yönelik ön veri oluşturmuştur.