MAP1B upregulation and its involvement of microtubule stability in spinal muscular atrophy.

Bora G., Hensel N., Rademacher S., Koyunoğlu D., Sunguroğlu M., Aksu Mengeş E., ...Daha Fazla

44th FEBS Congress, Krakow, Polonya, 6 - 11 Temmuz 2019, ss.2-18

  • Yayın Türü: Bildiri / Tam Metin Bildiri
  • Basıldığı Şehir: Krakow
  • Basıldığı Ülke: Polonya
  • Sayfa Sayıları: ss.2-18
  • Hacettepe Üniversitesi Adresli: Evet

Özet

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease, causing degeneration of alpha motor neurons of the spinal cord and progressive muscle atrophy. Mutations of Survival of motor neuron 1 (SMN1) gene lead to the absence of the ubiquitously­expressed SMN protein in all cells, however, motor neurons are particularly sensitive to SMN loss. Previous reports indicated that SMN is involved in the maintanence of cytoskeleton integrity and SMN­deficiency causes dysregulations of proteins related to cytoskeleton organization in neurons. We found that microtubule­associated protein 1B (MAP1B) is significantly upregulated in both in vitro and in vivo SMA models. Considering a regulatory role of MAP1B on microtubule stability, we knocked­down SMN in motor neuron­like NSC34 cells and treated with nocodazole, a depolymerization agent. Immunofluorescence analysis showed increased neurite fragmentation in SMN­deficient cells compared to controls in response to nocodazole. Additionally, we analyzed microtubule stability markers and found a significant downregulation of detyrosinated alpha tubulin levels in SMN knock­down cells by Western blot. Reduced alpha tubulin detyrosination is associated with an increased levels of tubulin tyrosine ligase (TTL), a MAP1Binteracting protein. MAP1B knock­down restored both TTL and alpha tubulin detyrosination levels and also ameliorated defective mitochondrial distribution in SMNdepleted cells. Our results suggest that MAP1B upregulation alters TTL activity which results in reduced microtubule stability in the absence of SMN. Our findings will help to gain a better understanding about impaired cytoskeletal networks in SMA pathomechanisms. This study was funded by The Scientific and Technological Research Council of Turkey (TUBİTAK, Project number; 216S770).