Alzheimer Hastalığının Tedavisinde Çoklu Hedefe Yönelik Etki Göstermesi Beklenen Yeni 2 Pirazolin ve Benzimidazol Türevlerinin Moleküler Modelleme Sentez ve Biyolojik Aktivite Çalışmaları


Özadalı Sarı K., Ünsal Tan O. (Yürütücü), Balkan A.

TÜBİTAK Projesi, 2014 - 2017

  • Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
  • Başlama Tarihi: Ekim 2014
  • Bitiş Tarihi: Ağustos 2017

Proje Özeti

Alzheimer Hastalığı (AH), en sık görülen demans tipidir. 2013 yılında 35 milyon kişinin demans hastası olduğu ve bu sayının

2030 yılına kadar ikiye, 2050 yılında kadar ise üçe katlanarak 115 milyona ulaşması beklenmektedir. AH, nörodejeneratif bir

beyin hastalığıdır. AH'nın patolojisinde amiloid β-peptid (Aβ) agregasyonu, tau protein agregasyonu, oksidatif stres ve düşük

asetilkolin (ACh) seviyesi gibi faktörlerin etkili olduğu bildirilmektedir. Günümüzde AH'nı tam olarak tedavi eden bir ilaç

bulunmamakla birlikte takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamin gibi asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörlerinin kullanımı temel

tedavi stratejisidir. Alzheimer tedavisinde bu ilaçların kullanılması hastalarda görülen merkezi kolinerjik ileti eksikliğine

dayanmaktadır. AChE'ın merkezi sinir sisteminde ACh'in hidrolizinden sorumlu yegane enzim olduğu düşüncesiyle Alzheimer

tedavisi için hedef enzim olarak kabul edilmiştir. Son zamanda yapılan çalışmalarda, butirilkolinesterazın (BuChE) da kolinerjik

sistem fonksiyonları üzerinde etkin bir rol oynadığı ve Alzheimer tedavisinde önemli bir hedef olabileceği ortaya konmuştur.

Diğer taraftan beyinde amiloid peptid birikiminin, hastalığın patogenezinde rol oynayan önemli bir faktör olduğu bilinmektedir.

Yukarıdaki bulgular, Alzheimer tedavisinde ilaç geliştirme çalışmalarını çoklu hedefli ligand (multi-target-directed ligands)

yaklaşımına yönlendirmiştir.

Biz de bu yaklaşım doğrultusunda, hem AChE/BuChE enzimlerinin aktivitesini hem de amiloid fibril oluşumunu inhibe ederek

AH tedavisinde kullanılabilecek yeni bileşikler üzerinde çalışmayı amaçlıyoruz. Bu amaçla 2-pirazolin ve benzimidazol yapısına

sahip yeni türevler moleküler modelleme yardımı ile tasarlanacak ve sentezleri yapılacaktır. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları

IR, 1H ve 13C-NMR, mass spektrumu ve elemental analiz ile kanıtlanacaktır. Bileşiklerin AChE ve BuChE enzimleri üzerindeki

etkileri Ellman's yöntemi ile incelenecektir. Ayrıca bileşiklerin fibril oluşumundaki etkileri fluorimetrik yöntemle tayin edilecektir.

Moleküler modelleme bulguları ile aktivite tarama testi sonuçları arasındaki korelasyon incelenerek yapı etki ilişkileri

aydınlatılmaya çalışılacaktır.